年销售额38亿！它做到了。

       「知识产权」是药物作为商品的重要属性之一，可以有效保护研发者的利益、维持药品研发的有序/可持续发展。但无论是基于现有技术的不断提高，还是专利无效技术的不断深耕，以及一些品种的自身特点，项目在开发过程中或多或少都会出现无法享受到最为核心的化合物专利保护的情况。

       本文将以Dalfampridine为例，介绍没有化合物专利的创新药，是如何开发与获得商业成功的。

       药物简介：分子量极小的品种

       Dalfampridine，化学名4-氨基吡啶，分子量94.115，是已上市药物中分子量极小的品种之一。研发公司为Acorda，2010年1月获FDA批准用于改善多发性硬化症(MS)患者的行走能力，对所有4种主要多发性硬化病亚型均有效，是首 个获准用于该用途的药物。

       专利特点：组合物专利和用途专利

       药学领域人员看到这个品种的第一反应通常会是：“4-氨基吡啶”竟然会成药？第二反应就该考虑它的知识产权问题了。

       美国药品橙皮书制度的实施，使研究者能够很快确定原研公司的重点专利。仿制药企业可以基于此决定是否进行专利无效，原研企业也基于此提起侵权诉讼进行知识产权保护，给仿制药戴上批准等待期的“枷锁”。

       笔者查阅统计了该品种再FDA橙皮书数据库所记录的专利情况，如下表所示：

       表1 Dalfampridine橙皮书专利信息

       数据来源：药智数据-橙皮书数据库

       众所周知，药品知识产权保护的重要利器是化合物专利，其次是晶型专利。通过上表大家不难发现，Dalfampridine的重点专利是组合物专利和用途专利，保护力度自然会略低一些，当然基于这个品种的特点，也在情理当中。

       组合物专利和用途专利的保护作用彰显威力的案例，可参照当年**的用途专利无效行政诉讼案，反映了用途专利在药品专利保护期间的延长中也会起到重要作用。Dalfampridine上市后不久，便遭遇了当时全球第二大仿制药企业Actavis的ANDA申请，Actavis被告上法庭后，FDA也因此将仿制药的上市时间延迟。

       药理毒理特点

       对于Dalfampridine来说，安全性问题是继知识产权问题之后的另一个需要重点考虑的问题（PS：这个结构，你们懂得），尤其是遗传毒问题。通过药品说明书可知：Dalfampridine Ames试验、体外小鼠淋巴瘤Tk基因突变试验、体外CHO细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核和大鼠体内骨髓微核试验的结果均为阴性，证实遗传毒方面数据良好。

       致癌方面，2年致癌性试验显示，大鼠中给药剂量约为2、6、18mg/kg/天，高剂量组子宫息肉发生率明显增加。生殖毒方面，妊娠大鼠于妊娠期和哺乳期经口给予Dalfampridine，高剂量组子代存活率下降，中、高剂量组子代体重降低，大鼠围产期发育无影响剂量为1mg/kg/天。

       再看药理学方面，Dalfampridine发挥治疗作用的机制当前尚未完全明确，作为一种广谱钾通道阻滞剂，动物试验显示，Dalfampridine可通过抑制钾通道来提高脱髓鞘化轴突动作电位的传导。

       全球市场&注册获批统计

       在确定药品安全、有效的基础上，以及有知识产权的保驾护航，Dalfampridine为原研公司带来了不错的市场反馈。通过药智数据查询，自2010年上市至2016年，销售额呈直线上升，2016年的全球销售额为38亿人民币（汇率折算），后逐渐下降，但总体也能维持在12亿人民币以上，详情如下图所示。

       图2 Dalfampridine上市至今全球销售额

       图片来源：药智数据

       再看Dalfampridine的注册审评，自2010年获美国FDA批准上市以来，先后获欧盟EMA及其部分成员国批准上市；我国该品种的获批上市时间为2021年5月，注册公司为渤健，化药进口5.1注册分类；之后Aurobindo公司走化药进口5.2途径申报ANDA。

       图3 Dalfampridine全球获批情况

       图片来源：药智数据

       结 语

       上文以Dalfampridine为例，简要介绍了那些没有化合物专利加持的创新药的开发特点，进一步总结如下：

       1）药品，最本质的特点还是要在安全性的基础上解决临床所需，治病救人才是药品该有的样子；

       2）即使没有最为核心的化合物专利，还可以寻找其他创新点&创造点来延长原研的IP保护，守护原研的利益；

       3）浩瀚的化学空间中，一定会有许多沧海遗珠，一味的寻找新结构，有时不如多看看本领域的已知结构世界。

       毕竟，没有哪个药物，是绝 对完 美的......

       参考资料：

       1. 药智数据

       2. https://ampyra.com/

       3. https://www.163.com/money/article/A0NH0AFD00253B0H.html#from=keyscan

       4. Dalfampridine药品说明书

       5. FDA-Dalfampridine-review