概述

       许多药物在体内往往具有溶解度低、保留时间短、生物利用度低以及靶向能力较差等限制，而且大分子药物如核酸和蛋白质，还很容易被各种酶快速降解，从而失去活性。

       基于细胞的给药策略因其独特的生物学特性，如优良的生物相容性、低免疫原性、较长的循环时间以及跨越生物屏障的能力而备受关注。多种细胞可作为功能载体而用于药物的递送，如红细胞、干细胞以及淋巴细胞等。由于这些细胞的生物学特性、所载药物的性质、药物递送过程、身体对这些细胞所作出的反应以及体内的生理和病理环境不同，造成了不同的药物递送系统治疗效果的差异。我们通过本文来了解基于细胞的药物递送系统在治疗疾病中的应用。

       图1 体内药物递送系统主要生物障碍和挑战

       常用载体细胞

       下表为目前用于药物递送的一些细胞类型，以及这些细胞的基本生物学特性、功能、所载药物以及在疾病治疗中的一些代表性应用。

       表1 载体细胞特性及应用

       除上述表中一些细胞，中性粒细胞、巨噬细胞以及NK细胞等在疾病治疗中也经常用到。

       基于细胞的载药策略

       细胞载药策略的选择在很大程度上取决于靶标药物的性质和候选细胞载体的生物学特性。例如，细胞质腔室为亲水药物提供了足够的内部空间，而细胞膜的脂质双分子层特别适合疏水药物。对于基于基因修饰的治疗方法，治疗性基因可以稳定的整合到候选细胞的基因组中，以获得功能化的细胞，如CAR-T和TCR-T细胞。

       图2 基于细胞的主要载药策略

       1 将药物包裹到载体细胞的内部空间

       细胞质腔室为药物提供了空间，将药物封装到细胞内是最经济的途径，也是工业生产的首选。在成熟的红细胞中，由于缺乏细胞核和细胞内的细胞器，使其成为理想的载药场所。药物可通过低渗载入红细胞的细胞质中，低渗溶液处理的红细胞会膨胀并形成短暂的孔，允许药物进入细胞质。对于缺乏吞噬能力的细胞，可以通过电穿孔将高分子量药物如人重组IL-2载入红细胞。但电穿孔可能对细胞活性和功能造成不可逆的损伤。

       2 细胞膜载药

       除了将药物封装在细胞的内部空间外，将药物负载到载体细胞的细胞膜上也是一种方法。药物NPs通常共价连接到细胞膜上，例如可以用活性马来酰亚胺基团修饰的载药NPs可以通过硫醇-马来酰亚胺化学共价结合到富含硫醇的T细胞表面。弱的非共价相互作用如静电作用、氢键、范德华力和疏水力也可以用于将药物NPs载到细胞膜上。

       3 基因修饰

       用具有编码活性的基因对候选载体细胞进行基因工程是基于细胞的另一种载药策略。嵌合抗原受体可以直接识别肿瘤抗原，可以在T细胞中进行基因工程，使CAR-T细胞能够在体内特异性、有效地杀死肿瘤细胞。该策略已被证明在治疗血液肿瘤方面是有效的，如TCR-T和CAR- NK。

       细胞体内追踪成像

       基于细胞的载药策略其药效受体内的多种因素影响，不同的体内过程对药效具有显著影响。因此，了解细胞在体内的分布、寻靶、保留、清除以及活性，对开发药物和临床应用具有重要意义。常用的方法包括光学成像、光声成像（PAI）、磁共振成像（MRI ）以及正电子发射断层扫描（PET）成像等非侵入性方法。这些方法成为有效的研究细胞体内过程的技术手段。此外，通过流式细胞术或共聚焦成像对细胞进行体外组织学或血液学分析，也是研究载体细胞体内过程常用方法。不同的技术具有不同的优缺点，如在数据的灵敏度和真实性方面可能都存在一定的差异。

       图3 PET成像

       影响细胞载药体内过程的主要因素

       根据目前对基于细胞的载药在体内的过程的研究，候选载体细胞的特性和功能是影响其在体内过程的主要因素。其他如载药类型、给药途径、 生理或病理环境以及机体对载药细胞的生物反应等，以不同方式和不同程度影响细胞载药的体内过程。

       例如，由于红细胞的半衰期长并且免疫原性低，因此它被认为是一种重要的药物载体，载药红细胞保留了其独特的半衰期长的特性。此外，红细胞的清除是由脾 脏和肝 脏中的吞噬细胞控制的，因此这些器官是基于红细胞载药策略的重要靶点。

       虽然细胞的载药策略在体内的过程主要取决于载体细胞的特性和功能，但它也受到载药类型等的影响。例如，直接加载顺铂和吉西他滨可抑制巨噬细胞的增殖活性，紫杉醇也可能损害中性粒细胞的功能。

       除了所载药药物的细胞毒 性外，大分子药物的生物活性和功能也会影响载体细胞的体内过程。TCR-T和CAR-T 细胞治疗是具有不同作用机制的负载药物的典型例子，可导致载体细胞不同的体内过程。T细胞上表达的TCRs和CARs具有不同的抗原识别机制 ，导致CAR-T细胞和TCR-T细胞在抗原识别亲和力、免疫原性和实体肿瘤穿透能力不同，从而体内过程是不同的。

       图4 CAR-T和TCR-T细胞不同的体内过程

       展望

       基于细胞的载药策略由于其在载药、生物学特性以及功能等方面的优势，已成为药物递送重要载体或技术手段。目前多种细胞如红细胞、干细胞和免疫细胞也已经被用于各种药物的递送，如小分子药物和核酸药物。

       虽然近年来基于细胞的载药策略发展迅速，但仍有许多挑战需要解决。目前 的研究一般都集中在载药效率和治疗效果上，而体内的过程还没有引起足够的关注。总的来说，基于细胞的载药策略是非常有前景的，未来也一定会依靠该技术手段来攻克更多的疑难杂症。

       参考文献

       [1]Cell-based drug delivery systems and their in vivo fate.