今日，一场关于专利挑战的“唇枪舌战”在医药圈炸开了锅，事关一段石药欧意与罗氏的“爱恨纠葛”：

       10月11日，石药欧意的玛巴洛沙韦片仿制药获得国家药监局批准上市，（批准文号：国药准字H20223746）。

       10月18日，玛巴洛沙韦片原研企业罗氏发布声明，声称活性成分受第ZL201180056716.8号中国发明专利的保护。

       而该专利的有效期，直至2031年9月21日才届满终止。

       有趣的是，另一家抗流感药企东阳光，于今日（10月19日）发布公告：

       自主研发的芬戈莫德胶囊，首仿专利挑战成功，已经获批美国上市销售。

       石药首仿获批被起诉，东阳光专利挑战成功，二者究竟有何区别？

       仅获批3个月后被仿？

       在声明中，罗氏制药指出：速福达（即玛巴洛沙韦原研药商品名）及其活性成分受第ZL201180056716.8号中国发明专利的保护。

       该专利涉及化合物专利，效力稳定，有效期直至2031年9月21日届满终止。

       图片来源：罗氏制药官微

       据悉，玛巴洛沙韦是日本盐野义和瑞士罗氏制药联合开发的新一代抗流感药物，最早于2018年在日本上市，同年获得FDA批准，是近20年来首 个全新作用机制的抗流感药物，意义重大。

       2021年4月，玛巴洛沙韦获准在中国上市，同年被纳入医保。

       然而，2021年7月，CDE受理公示了石药欧意递交的4类仿制药玛巴洛沙韦片的上市申请。

       罗氏制药在声明中充满委屈的写道：“我司创新药获批不过三个月，欧意公司就递交了仿制药上市申请。”此后，罗氏与石药欧意便陷入专利纠纷。

       有意思的是，2021年，刘奕彤对专利名称为“被取代的多环性氨基甲酰基吡啶酮衍生物的前药”（专利号：ZL201180056716.8），发起无效宣告请求。

       但是，被国家知识产权局作出第47328号无效宣告请求审查决定，驳回请求，维持该专利权有效。

       此案被当作去年“复审无效十大案件”挂在知识产权局官网。

       图片来源：国家知识产权局

       那么，既然国家知识产权局已经做出判决，认定盐野义持有的第ZL201180056716.8专利继续有效，为何石药欧意执意仿制，并积极申请批文呢？

       因为，无利不起早。

       在玛巴洛沙韦之前，另一款抗流感药物是奥司他韦。

       广东东阳光药的仿制药可威占据了国内流感市场的大部分份额，曾一度达到超60亿元的营收。

       因此，可以想象，石药也许希望提前布局，再创国产抗流感神话！

       说到东阳光，此前也陷入了与诺华旷日持久的专利纠纷案，即“芬戈莫德”案。先说结果，此案中，东阳光挑战芬戈莫德专利成功，成功进入美国市场。

       东阳光为何挑战成功？

       芬戈莫德（中文商品名：捷灵亚）是由诺华联合日本三菱制药共同开发的全球首 个口服给药治疗多发性硬化症的药物，于2010年9月在美国上市。

       诺华2010年在美上市的盐酸芬戈莫德胶囊的规格为0.5mg。在该药上市前，诺华仅申报了一项化合物保护专利US5604229（229号专利），该专利于1997年申报，于2019年到期。

    图US5604229（229号专利）

       根据东阳光官网，东阳光对芬戈莫德的仿制工作于2011年7月立项，分别在中国、美国和欧盟申报。于2014年9月附带PIV专利声明向美国FDA提交ANDA首仿申请，随后向原研诺华发出挑战书。

       2015年3月，针对229号专利，诺华曾以专利侵权为由，将东阳光制药（HEC Pharm）告上美国新泽西州法院，这是“芬戈莫德”案第一次专利交锋。这起诉讼在当年9月就宣告终结。

       除了与东阳光，诺华与Ezra等公司也就229号专利存在纠纷，最后，法院判定将诺华专利维持至2019年。

       第一轮交锋，以诺华保住核心专利取胜。

       随后诺华以组合物专利US8324283（283号专利）起诉东阳光、Torrent等企业，然而，联邦法院维持了美国专利审判和上诉委员会（PTAB）的裁定，认定诺华283号专利缺乏创造性。

       最后，在2017年底东阳光与诺华和解。

       第二轮交锋，算是打了个平手。

       图US8324283（283号专利）

       2015年12月，诺华引入了刚授权的US9187405专利（405号专利）。

       围绕405号专利，诺华与包括东阳光在内的其他仿制药公司展开了侵权与无效纠纷。

       除了东阳光，其他几个公司均选择了和解。

       最新的裁决中，认定涉诉的405号专利是一件新用途专利，将于2027年到期，涵盖了芬戈莫德的给药方案。然而，东阳光不服，经过一审败诉、二审败诉，

       最终，2022年6月22日，联邦法院推翻了最初的决定，裁定’405专利无效，10月18日，405专利无效的正式决定发布。

       至此，东阳光成为美国ANDA诉讼中，挑战芬戈莫德专利且坚持到最后胜诉的唯一厂家！

       第三轮专利交锋，以东阳光获胜暂时画上句号！

       图US9187405专利（405号专利）

       东阳光赢得最后胜利的原因其实也挺简单，就是要熬到原研药核心专利到期。

       但是这并不是说，被动等待就行，可以看出，诺华从一开始的229号核心专利，到283号，再到405号专利，基本上是从能给对手使绊子就使绊子，能熬走一个对手就一个对手。

       东阳光的坚持，让其可以于2022年登陆美国市场，而哪些选择提前和解的企业也许就要等到283号、405号到期才能仿制该药。显然是错过了最 佳仿制期。

       这点对于石药或者其他仿制药公司非常具有借鉴意义，第一是不要在核心专利上做无谓的缠斗，第二是在核心专利到期后，要在补充专利上积极争取。

       何为专利挑战？

       罗氏与石药欧意的后续发展如何，还有待观察。

       但此事，将“专利挑战”带入医药人的视野，到底什么是专利挑战？它又有何商业价值？

       《仿制药挑战专利》中，这样解释到专利挑战：

       什么是挑战专利？打个比方：你建好了一栋房子，在门上加了锁，过一段时间，谁能打开这把锁，谁就可以合法地住在里面。

       只要仿制药能打开专利之锁，就可以免费使用专利药提交给FDA的文件和数据。

       事实上，法律给予第一个尝试开锁的仿制药（FTF）一定时间的独占权（180天独占权），就是在鼓励仿制药这么做。

       但是，黄金180天只是首仿仿制药在180天内的销售价值。

       仿制药的挑战对象往往是价值很高的专利药，其背后往往是制药巨头。

       这些制药巨头一般都是上市公司，其股票价格和市场价值更是数额巨大。

       每一次专利诉讼提起，每一次辩论的结果，每一次判决，和FDA的每一次批复，都会引起股票价格的波动。

       所以，有些原创药即便在专利诉讼有明显优势的情况下，也可能会选择和解，而不愿意起诉。因为他们实在经受不起万一败诉的风险。

       从另一方面看，专利药的“损益估值”和仿制药的“入市权估值”之差如此巨大，仿制药更是利用这一价值差的心理优势去挑战专利药。

       小结

       石药欧意提前布局玛巴洛沙韦无可厚非，从“芬戈莫德”案来看，提前10年对关键仿制药进行立项、推进是可取的。

       但是从“芬戈莫德”案来看，这无疑也让石药欧意陷入到旷日持久的专利纠纷当中。可以肯定的是，国家知识产权局对罗氏拥有玛巴洛沙韦的核心专利权是肯定的。

       石药欧意仿制药获得国家药品监督管理局的批准，这并不是说马上就可以生产、销售仿制药。否则的话，就是直接侵权，毕竟东阳光也是等芬戈莫德核心专利于2019年失效后才能上市。

       还有九年，罗氏的专利权就将到期，这九年大概率会轮番上演专利大战，博弈才刚刚开始。

       参考来源：

       1、国家药品监督管理局：

       https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20221014084940154.html

       2、国家知识产权局：

       https://www.cnipa.gov.cn/art/2022/6/1/art_2648_175839.html

       3、广东省贸易摩擦应对综合服务平台：

       http://gdfairtrade.cn/sitecn/aljl/info_1611.aspx?id=7904

       4、东阳光官网

       http://www.hec.cn/News_1/1582303453894643712.html

       5、知产力

       https://baijiahao.baidu.com/s?id=1737137890695939040&wfr=spider&for=pc

       6、孟八一：美国仿制药中专利挑战的商业策略（之四）

       https://news1.yaozh.com/archive/21227.html