Fast follow策略有风险，入市需谨慎。

       药企在享受fast follow战略带来的便捷的同时，也需要承担它所并存的风险。关于这一点，跟随PD-L1/TGFβ双抗研发的国内药企们想必深有体会。

       随着领头羊默克4次折戟，PD-L1/TGFβ双抗的未来充满变数。如何抉择，成为各大follow选手的选择题。

       领头羊恒瑞医药给出的答案是：死磕。

       过去一年，恒瑞医药不仅继续投入1亿多元研发费用；日前，更是开启PD-L1/TGFβ双抗SHR-1701与SHR-A1811联合疗法的探索。

       SHR-A1811是一款follow DS8201的HER ADC，被恒瑞医药寄予厚望。

       看得出来，在转型关键期，恒瑞医药极其渴望PD-L1/TGFβ双抗能够取得成功。

       虽然该联合疗法目前只是多个未知数的碰撞，最终能否成功需要时间给出答案；但恒瑞医药脑洞大开去寻找最优解的思路，某种程度上值得肯定。

       毕竟，创新药研发不仅需要扎实的科研工作，更需要灵敏的创新思维去寻找最优解。

       当然了，不管创新思维如何灵敏，药企一切的出发点都应该是：给患者带来更好的治疗选择，商业效益是此基础上自然取得的。

       如果两者颠倒，那就不是治病救人了。

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       充满悬念的“Follow”

       要说在哪些产品的“follow”上，恒瑞医药遭遇了巨大挑战，PD-L1/TGFβ双抗必然上榜。

       通过阻断PD-L1和TGF-β两条信号通路，或许能够起到解除人体免疫抑制，恢复机体免疫杀伤能力的作用，起到1+1＞2的效果。

       2018年的ASCO大会，凭借优秀的早期临床数据，德国默克研发的PD-L1/TGFβ双抗M7824一时名声大噪。看起来，这是“PD-1 2.0”的潜力选手。

       对于国内药企来说，这是千载难逢的follow机会，自然不会错过。在默克之后，包括普米斯生物、君实生物、恒瑞医药、正大天晴等国内药企纷纷入局。其中，遥遥领先的正是恒瑞医药。

       但即便默克早期临床数据优异，PD-L1/TGFβ双抗能否成功，依然充满变数。

       PD-L1靶点的成药性已经过充分验证，但TGF-β前景依然存疑，其复杂的机理导致该靶点单药效果一直不佳。因此，双抗机制只是TGF-β靶点成药路上的一个探索方向。

       让人不安的是，这一方向注定充满挑战。因为，带领全球药企入坑的德国默克，已经接连“翻车”了。2021年，默克遭遇4连跪：

       先是1月份，默克在微卫星高度不稳定/错配修复缺陷实体瘤二期临床、和非小细胞癌三期临床宣告失利；

       接着是3月份，默克又宣布该双抗单药二线治疗BTC（局部晚期或转移性胆道癌）的II期临床试验反差；

       最后在8月份，由于未达到总生存率终点，默克又终止了M7824联合吉西他滨和顺铂一线治疗BTC患者的研究。

       如果说只是在个别适应症的临床中出现失败，或许只是偶然事件；但不到8个月时间，在多个适应症中出现翻车现象，这注定很难用偶然去解释。

       不得不说，领头羊默克给PD-L1/TGF-β的药物研发蒙上了一层阴霾。时至今日，双抗究竟是不是TGF-β靶点的解药，没有人能够给出答案。

       但可以看到的是，默克对于PD-L1/TGF-β的研发热情已大幅下降。这对于快速跟进的恒瑞医药来说，无疑是一个巨大不小的打击。

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       持续头铁的恒瑞

       M7824出师不利，PD-L1/TGFβ失败的几率大大提升，对于follow的药企来说，面临抉择时刻：究竟是放弃治疗及时止损？还是头铁继续冲？

       恒瑞医药的答案是，大力出奇迹。

       去年9月份，恒瑞医药在PD-L1/TGFβ双抗领域投入的研发费用为2.22亿元；截至今年10月份，这一数字已经上升至3.46亿元。

       也就是说，一年时间，恒瑞医药在该双抗研发上，继续投入近1.3亿元。

       数亿元的投入，使得恒瑞医药围绕PD-L1/TGFβ双抗开展了多个联合疗法的临床。其中联合贝伐珠单抗、化疗的多个组合已推进到三期临床阶段。

       看起来，在PD-L1/TGFβ双抗没有成功之前，恒瑞医药并不准备放弃。

       10月21日，恒瑞医药发布公告表示，SHR-1701与SHR-A1811的联合疗法临床已经获批，将于近期开展临床试验。

       这则公告，更是宣誓了一点：恒瑞医药对于PD-L1/TGFβ双抗的研发，将会头铁到底。

       原因在于，SHR-A1811是恒瑞医药极为看重的HER-2 ADC。

       2019年以来，第一三共的HER-2 ADC的DS8201一次又一次刷新了人们的期待，让HER2 ADC成为风口，SHR-A1811便是DS8201的follow产品。

       从化合物设计来看，SHR-A1811与DS8201具有几乎一致的连接子和毒 性药物。两者唯一的区别是，SHR-A1811在DXd同类药物的α位引入了一个环丙基。

       根据恒瑞医药张连山所说，SHR-A1811研发的初衷，是希望做一个与DS-8201效果相当，但安全性上更可控的药物，是潜在重磅产品之一。

       的确如此。目前，国内大部分HER-2 ADC follow的，都是被Enhertu拍在沙滩上的TDM-1。若SHR-A1811研发顺利，无疑有望在HER-2 ADC市场占据一席之地。

       如今，恒瑞医药将SHR-1701与SHR-A1811搭上联系，目的不言而喻，自然是希望SHR-1701搭上SHR-A1811的便车。

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       能否找到准确答案？

       恒瑞医药不愿意放弃SHR-1701也可以理解。

       随着创新药进入下半场，以恒瑞医药为代表的传统药企，需要一个甚至几个拳头产品来为自己的转型正名。

       从恒瑞医药管线来看，SHR-1701是当前最有可能证明自身“创新”能力的产品之一。

       虽然默克的M7824出师不利，但从另一个角度来看，目前这一市场尚未有踏足者，那么对药企来说，也许是一个实现弯道超车的好机会。

       何况，默克的双抗失利，或许不完全是TGFβ的锅。默克PD-L1表现并不出色，在非小细胞癌等PD-L1适应症接连失利。若真是PD-L1的锅，后来者成功概率或许会增加。

       更重要的是，当前恒瑞医药在SHR-1701已投入3.5亿元。对于处于转型关键期的恒瑞医药来说，与其彻底躺平，倒不如继续开展更多临床探索放手一搏。

       当然，大力不一定就能出奇迹。

       SHR-1701前景不明，被恒瑞医药寄予厚望的SHR-A1811自身临床尚未成功，最终能否实现与DS8201“减毒等效”的效果需要后续临床结果才能明确。

       即便SHR-A1811脱颖而出，也不意味着就能带SHR-1701上岸。并非所有ADC，与免疫检查点联合都能收获更好的效果。

       在罗氏开展的一项名为KATE2的临床试验中，PD-L1与T-DM1的联合使用，就没能够给晚期乳腺癌患者带来更好的疗效。

       恒瑞医药死磕PD-L1/TGFβ双抗能否有好结果，只有时间才能给出答案。

       那么，最终是默克错了，还是恒瑞医药错了？