PART.01

       口服给药

       1 口服给药市场

       口服给药途径是大多数药物最常见的给药途径，也是患者首选的给药途径。在大约10270种市售药物产品中，有超过62%为口服给药，对于仿制药来说，这个占比将会更高。相比之下，大约46%的新药被批准用于口服给药。口服固体片剂是所有口服制剂中最常见的剂型，其次是胶囊型、混悬剂、溶液剂、糖浆剂等剂型。

       图1 FDA批准药品的给药途径信息

       2 口服给药的屏障

       胃肠道是一个高度复杂的器官，不同的部位理化环境大不相同。如胃内的环境是强酸性的，可以消化和分解所摄入的食物，而小肠等部位往往是弱酸性到中性的，含有大量的微生物以及酶。口服给药后药物分子主要面临两大挑战：第一个为药物自身的溶解度和稳定性等自身的理化性质，第二则是患者胃肠道（GIT）环境相关的生理障碍。这里我们主要了解一下患者GIT环境相关的生理障碍。

       （1）苛刻的pH环境

       在GIT中，pH值变化很大，所以口服给药后，pH值的变化就成为面临的第一个挑战。首先是胃内的强酸环境，可能会造成一些药物降解。而随着药物从胃转移到小肠，pH值急剧上升，这种急剧变化的pH有可能通过氧化、脱酰胺化或水解等反应来降解或降低药物的活性，特别是生物制剂。

       然而，也正是由于这种pH的急剧变化，为我们靶向给药提供了机会。我们可以利用这种突变的pH来开发pH敏感的药物递送系统，以保护小分子和大分子药物免受胃的酸性环境破坏，并靶向释放。pH靶向给药系统的开发必须考虑病变GIT的病理生理学。例如，溃疡性结肠炎患者的结肠pH范围在2~5.5之间，而正常的pH范围为6~6.7，这是在设计给药系统时的一个重要考虑因素。

       （2）消化酶

       GIT中丰富的酶是许多药物面临的另一个巨大挑战。许多小分子药物和大多数大分子药物很容易被消化酶降解。如胰蛋白酶和羧基肽酶，会导致生物大分子的口服吸收较差。胃和十二指肠具有较高的消化能力，因此许多药物递送系统避开结肠或回肠，以防止暴露于大量的消化酶环境中。

       （3）黏膜

       粘膜屏障是限制药物吸收的又一个挑战。由于GIT中存在粘性粘液，从而形成了一个屏障。黏液主要由0.5~40MDa大小的交联的粘蛋白纤维组成，还含有其他蛋白质、碳水化合物、脂质、细菌和细胞碎片。此外，黏液表现为粘弹性的流体，这些特性会影响药物的吸收。

       （4）上皮细胞

       上皮细胞屏障是药物吸收最重要挑战之一。肠道上皮细胞旨在防止毒素和肠道细菌转移到血液循环中。肠上皮细胞紧密堆叠，并由紧密连接蛋白连接。所以上皮细胞之间的紧密连接使药物很难渗透，大分子药物则更加困难。

       口服药物主要通过细胞旁转运或跨细胞转运通过上皮细胞。跨细胞转运是通过细胞进行的，通常由跨膜蛋白和几种胞质蛋白控制。细胞旁转运包括被动扩散、主动运输以及内吞作用。内吞作用是药物分子穿过小肠最常见的途径。细胞旁转运通道仅占肠总表面积的0.01-0.1%。此外，对于logP值相对较低的药物，较难通过细胞旁途径有效的吸收。细胞旁转运还受到药物分子大小的限制，小分子在100-200Da范围内，相对容易被吸收。而目前许多促渗透技术已被用于增加药物在肠上皮的渗透能力，如使用促渗透剂。

       （5）胃肠道微生物菌群

       胃肠道中存在几百种微生物，它们参与脂肪酸、碳水化合物和蛋白质的消化和代谢。此外，肠道中的微生物可以直接代谢膳食中的的胆固醇，从而影响药物的溶解度和渗透性。

       微生物菌群受到饮食、生活方式和地理差异等因素的影响。菌群可能会根据疾病和药物而改变。例如，在炎症性肠炎患者中，小肠中大肠杆菌数量增加，梭状芽孢杆菌数量减少，而结肠中的类杆菌、消化链球菌增加，双歧杆菌减少。

       图2 胃肠道药物吸收障碍

       3 新型技术

       详细可见《乘风破浪！胃肠道药物递送新兴技术为你披荆斩棘》及《从前药到纳米颗粒、3D打印：突破口服给药递送生理障碍，助力超长效给药》。（点击文章标题即可跳转）

       PART.02

       肺部及鼻腔给药

       1 肺部及鼻腔给药市场

       2020年，全球吸入性产品市场份额大约为497亿美元，预计到2030年将达到911亿美元。下图为FDA批准的产品汇总数据。近年来，这两种产品的上市药物数量均有显著增加。

       图3 吸入剂药物市场

       2 肺部及鼻腔给药优势及挑战

       （1）优势

       肺和鼻腔给药是局部治疗肺部和鼻类疾病较为理想的给药途径。例如，哮喘和慢性阻塞性肺病以及变应性鼻炎和鼻塞，利用肺部及鼻腔给药可以直接递送到病变部位，从而快速起效。并且在局部达到相对较高的药物浓度而具有较低的全身不良反应，因为在其他部位的药物暴露量很小。因此也可以减少给药剂量。

       目前虽然市售的很多产品是用于局部给药，但是不代表只能用于局部给药。肺部及鼻腔给药也可以用于全身给药。因为肺部有大量的血液流动，并且有很大的表面积，有利于药物的吸收。虽然鼻腔的表面积要小得多，但是可以直接将药物递送到中枢神经系统，从而绕过血脑屏障。肺和鼻腔给药避免了药物经过胃肠道的恶劣环境，从而避免药物的降解以及首过代谢。

       （2）挑战

       肺部和鼻腔给药的主要挑战为控制颗粒及液滴大小、可用于药物溶解的液体量较少、未溶解颗粒的清除、疾病对呼吸道生理的影响以及局部代谢酶对药物的分解。

       肺内颗粒沉积的最 佳范围为1-5um。大于此范围的颗粒在喉部通过撞击而沉积。一般来说粒子越小，它就越容易沉积在肺部。

       可用于药物溶解的液体量是肺部和鼻腔给药的另一个挑战。如果吸入的药物是亲水性的，那么溶解不是问题，但如果是疏水性药物，那么可能是一个挑战，特别是如果药物是用于全身吸收。乙醇可能会刺激气道上皮细胞，因此它不能作为配制溶液的主要溶剂，必须使用非刺激的溶剂，如甘油、丙二醇、聚乙二醇或少量乙醇。我们也可以使用其他技术方法，如与环糊精形成动包合物或使用水溶性更好的前药化合物。

       溶解度较低的药物由于溶解缓慢，因此在被溶解之前可能被呼吸道清除。颗粒的清除时间取决于沉积的位置。经鼻输送的颗粒停留时间最短，因为如果颗粒不具有黏附性，清除半衰期为15-20分钟，沉积在导气道中的颗粒在24-48小时内可以清除，而肺泡巨噬细胞会在数月至数年内清除肺深处的颗粒，吞噬速率取决于颗粒的大小，颗粒在1~3um的范围是最易清除的。

       3 肺部及鼻腔给药的吸收

       与其他给药途径相比，肺可以吸收分子量较为广泛的药物分子，并具有相对较高的生物利用度。18-20kDa的蛋白质大分子的生物利用度可达到50%，例如人类生长激素。

       呼吸道的药物吸收可以是细胞旁途径或跨细胞的。上皮细胞之间的紧密度从气管开始降低，在远端细支气管处最低，因此远端细支气管最容易发生细胞旁吸收。而壳聚糖可以可逆的打开细胞间的紧密连接，可以将其加入吸入制剂中，以增强细胞旁药物吸收。小分子疏水性药物可以通过跨细胞转运迅速被吸收，但是如果药物非常疏水，将限制药物的吸收速度。

       4 吸入制剂的分类

       （1）吸入气雾剂

       吸入气雾剂即MDI，MDI具有良好的稳定性、起效快、使用方便等优点。该制剂将药物密封在耐压容器中，隔绝了药物与外界的接触，所以可以进一步增强药物的稳定性。但是MDI要求患者在喷射药物的同时吸气，并且喷射必须在10 ~ 20s内完成，所以一些老人或儿童用药较为不便。并且该剂型药物通常只有10%~20%会有效地沉积在肺部，所以利用率较低。

       （2）吸入粉雾剂

       吸入粉雾剂又称DPI，将微粉化药物单独或与载体混合后采用特制的干粉吸入装置，由患者将雾化药物吸入至肺部的药物制剂。该技术可以使蛋白质和多肽药物不受溶解度的影响，并且稳定性好，载药量高。但是由于药物是粉末状态，所以可能更易发生吸潮，所以包装材料的选择是比较重要的。

       值得注意的是，药物颗粒的粒径应小于5μm，且有好的流动性，这样有利于吸入粉雾剂的精确定量和提高药物的肺部递送效率，并且有利于后续的清除。

       （3）吸入喷雾剂

       吸入喷雾剂是较为传统的一种给药方式，其既有雾化给药的特点，又避免了使用抛射剂、成本较低、起效迅速、使用方便且安全可靠，但喷出的雾滴较大并且需要的药液量较大，该剂型临床上更多的应用是在鼻腔上。

       （4）核酸吸入制剂

       目前人们已经开始尝试使用如DNA以及RNA作为药物，如siRNA。该类型的药物也将是未来的研发重点。

       PART.03

       口服制剂及吸入剂对比

       下表为列举了一些口服制剂与吸入剂的区别，从中可以对比出口服制剂与吸入剂的优缺点。

       表1 口服制剂及吸入剂对比

       以上就是本次分享的内容，如有错误以及不足之处，敬请各位老师批评指正。

       参考文献

       [1] Ding L , Tang S , Wyatt T A , et al. Pulmonary siRNA delivery for lung disease: Review of recent progress and challenges[J]. Journal of Controlled Release, 2020, 330.

       [2]万妮, 陈斌, 李合,等. 肺部吸入给药系统的研究进展[J]. 中国新药杂志, 2021, 30(15):10.

       [3]唐翠, 印春华. 肺部给药系统的研究进展[J]. 中国医药工业杂志, 2001(12):560-564.

       [4]Mohammed Y, Holmes A, Kwok P C L, et al. Advances and future perspectives in epithelial drug delivery[J]. Advanced Drug Delivery Reviews, 2022, 186.