前言

       石药集团于9月底发布公告称，由该公司与Secura Bio, Inc联合申报并获NMPA批准的PI3K抑制剂度维利塞胶囊在中国上市。虽然PI3K抑制剂近年来因为安全性问题屡受质疑，但度维利塞在中国受试群体中疗效更优，其在中国上市为滤泡性淋巴瘤患者带来了新的希望。

       磷 脂 酰 肌 醇 3 激 酶 ( phosphoinositide 3-kinase，PI3K) 是 PI3K /Akt /mTOＲ 信号通路中的关键位点，该通路与肿瘤的发生发展密切相关。PI3K 信号通路被激活后的亚基 p110 可以使磷脂酰肌 醇-4，5-二 磷 酸 ( phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate，PIP2) 转化为磷脂酰肌醇-1，4，5-三磷酸 ( phosphatidylinositol-1， 4， 5-trisphosphate，PIP3) ，并进一步激活蛋白激酶 B ( protein kinase B，Akt) ，Akt 可以将信号传递到哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体 1( mammalian target of rapamycin 1，mTOＲC1) 、糖原合酶激酶 3( glycogen synthase kinase-3，GSK3) 以及 B 淋巴细胞瘤-2 基因( Bcell lymphoma-2，BCL-2) ，从而调节不同的生理过程，Akt 也可通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体 2( mTOＲC2) 中 473 位氨基酸残基 Ser 的磷酸化 活 化。磷酸酶基因编码的产物可以使PIP3 去 磷 酸 化 为 PIP2，从 而 实 现 PI3K /Akt /mTOＲ 信号通路的负性调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。PI3K 信号通路的活化包含很多负反馈循环，机制较为复杂。

       PI3K 根据其编码基因、结构特点和底物特异性可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种类型，Ⅰ型又可分为ⅠA型 ( PI3Kα、 PI3Kβ、 PI3Kδ ) 和 Ⅰ B 型( PI3Kγ) ［9－10］，其中 PI3Kα 亚型与肿瘤的增殖密切相关。ⅠA 型 PI3K 为异源二聚体酶，由一个催化亚基 p110 和一个调节亚基 p85 /55 /50 组成，p110 可分为 p110α、p110β、p110δ、p110γ，编码p110 的基因 PIK3CA 的突变、扩增和过表达广泛存在于多种恶性肿瘤中，如结肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈癌和非小细胞肺癌。小分子抑制剂通过竞争性的结合三磷酸腺苷( association of tennis professionals，ATP) 来抑制 PI3Kα 通路，进而阻断PIP2 磷 酸 化 生 成 PIP3 的 过 程，最 终 影 响 下 游Akt、mTOＲ 等各种效应蛋白的活化，达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。截至目前，获FDA批准的PI3K抑制剂如下表所示：

       注：

       a 重点关注化合物专利与晶型专利；本文对同族专利纳入的优先顺序为CN……B/C（中国专利授权公告）>CN……A（中国专利申请公开）>US……BX（美国专利授权公告）>EP……BX（欧洲专利授权公告）>US……AX（美国专利申请公开）>EP……AX（欧洲专利申请公开）>WO……AX（PCT专利申请公开）。

       PI3K抑制剂专利

       前期调研发现，近年PI3K抑制剂化合物专利的申请量呈逐年增长的趋势。根据专利布局的策略，申请人（不限于化合物专利申请人）一般会对从化合物中专利数量庞大的化合物中筛选出的具有潜在临床价值的化合物申请一系列的外周专利，包括但不限于物质专利（包括盐、溶剂合物与游离碱/酸、盐或溶剂合物的晶型）、化合物制备方法专利、组合物专利、医药用途专利、质量研究专利等。因此，本文整理并分析了近五年内申请的PI3K激酶抑制剂的外周专利，冀以此了解PI3K抑制剂的研发现状。

       1 新物质专利

       2 合成方法专利

       3 组合物/制剂专利

       4 医药用途专利

       总结

       本文借助于专利分析发现的可能将PI3K抑制剂纳入研发管线的企业/公司及进一步的分析如下表所示。

       本文先以近五年内PI3K抑制剂的外周专利为切入口，找到可能将PI3K抑制剂纳入其研发管线的企业/公司，再借助药渡网提供的强大的数据分析功能，明确了相关企业/公司获CDE受理的PI3K抑制剂新药申请，结果发现：

       ● 南京征祥医药、南京圣和药业等国内企业/公司近五年内均有一定量的PI3K抑制剂外周专利申请，且大部分均向CDE提交了新药申请。虽然由于国内企业/公司对PIPELINE的披露信息有限，部分抑制剂的结构式无法确定，但可以借助于专利布局策略，初步判定结构。

       ● 在各种外周专利中，物质专利（尤其是晶型专利）在专利布局中的份量最大。

       ● PI3K抑制剂的结构母核涵盖了从单环到三环的多种类型，呈现出高度的多元化特征。

       最后，由于本文所用的方法学与作者能力、精力的限制，所提供的信息与实际情况相比会有缺失，还望广大读者谅解并补充。

       参考文献

       [1]阮玉俊,范燚宝,景亚,郭惠,靳如意.PI3K小分子抑制剂的研究进展[J].中国药物化学杂志,2022,32(08):629-639.DOI:10.14142/j.cnki.cn21-1313/r.2022.08.007.