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PD-1的差异化探索之路,下一站可能是医美

https://www.cphi.cn   2022-11-07 15:08 来源:氨基观察 作者:方涛之

  11月2日,《Nature》上发表的一篇文章题为《Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes》的文章,讲述了PD-1抑制剂在抗衰老治疗上的潜力。

       创新药研发没有终点,老药新用一直是研究热门方向,出彩的故事比比皆是。

       医学界对于创新路径的不断探索、思考,颠覆性的故事必然会越来越多。

       比如,以大卷特卷闻名的PD-1,如今就被用于治疗乙肝、艾滋病、做显影剂的开发。你卷任你卷,只要思想不滑坡,方法总比困难多。

       未来,PD-1的研发领域可能还包括医美。

       11月2日,《Nature》上发表的一篇文章题为《Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes》的文章,讲述了PD-1抑制剂在抗衰老治疗上的潜力。

       如果这一初步研究,最终能通过临床研究论证。那么PD-1抑制剂的潜在天花板,或许又会不一样了。

       / 01 /

       衰老细胞可能也会“迷惑”PD-1

       在我们体内,衰老细胞日积月累。

       虽然在DNA损伤和其他作用机制下,衰老细胞生长停滞、不再复制,但它们依然还在消耗着人体的能量。并且,它们还能带来负面效果,比如引发局部炎症对机体造成伤害。

       总体来看,这些衰老细胞简直就是吸血鬼,消耗人体资源,不干活也就算了还要捣乱。

       实际上,正常情况下衰老细胞会被免疫系统清除,但现实却截然相反,显然是哪里出了问题。

       遗憾的是,目前我们对于人体如何清理衰老细胞机制的了解还远远不够。也就是说,以现在我们对于衰老机制的认知水平,还找不到解决之道。

       但探索从未停止。针对这一问题,东京大学的两个研究小组合作开展了科研工作,他们将目光放在细胞免疫检查点PD-1上。

       大家都知道,我们身体里都有“卫士”——免疫细胞。当外来病原体入侵时,免疫细胞会保护我们,它能立刻识别并启动杀伤防御系统,控制疾病保护机体。

       PD-1和PD-L1(2)可以理解为免疫系统识别自己人的“秘钥”。免疫细胞手握“PD-1”,人体正常细胞则握有“PD-L1”,当PD-1与PD-L1(2)结合,免疫系统便不会发起攻击。

       肿瘤细胞就是利用了这一机制,在表面表达PD-L1(2)来躲避免疫细胞的追杀。

       肿瘤细胞PD-L1/PD-1逃逸机制

       在衰老细胞清除机制的研究过程中,研究人员之所以把目光放到PD-1上,是因为他们猜测,衰老细胞可能也会通过表达PD-L1的方式,“迷惑”免疫细胞。

       那么,这一猜想是如何得出的?究竟靠不靠谱?

       / 02 /

       猜想得到初步证实

       根据研究结果来看,这一猜想或许并不离谱。

       研究人员在细胞和小鼠模型中,分析了几种免疫检查点蛋白的表达情况,发现PD-L1是唯一在衰老细胞中显著增多的免疫检查点蛋白。

       因此,他们推测衰老细胞会通过表达PD-L1,以逃脱免疫系统的监控。

       为了证实这一点,研究人员在小鼠上进行了实验。结果发现,随着小鼠的年龄增长,小鼠细胞肺、肝、肾中PD-L1的阳性细胞也在增加。

       2月和24-26个月老鼠的PD-L1阳性细胞占比

       这就很可疑了。正如上文所说,肿瘤细胞能够表达PD-L1使得疫系统放松检查。那么,衰老细胞表达的PD-L1是否会起到同样的作用呢?

       研究人员的假设是,衰老的细胞可以利用同样的方式逃避免疫检查,使得衰老的细胞逐渐积累。

       事实似乎也是如此。通过实验,研究人员发现,PD-L1阴性细胞对T细胞免疫监视敏感,而PD-L1阳性的细胞却对此有抵抗力:

       即可以成功逃脱免疫监视,即使是在机体出现衰老相关的分泌表型(SASP)的情况下。

       所谓SASP,是人体清除衰老细胞的正常机制,衰老的细胞会通过释放多种炎性细胞因子,最终让其进入免疫细胞的监控范围。

       PD-L1阳性的衰老细胞对CD8*T细胞具有抗性

       在人体机制放大招的情况下,衰老细胞依然能够躲过一劫,PD-L1显然起到了“功不可没”的作用。

       那么,PD-1抑制剂能否逆反这一过程?答案似乎是肯定的。

       当研究人员给小鼠注射PD-1抑制剂后,小鼠体内p16+(衰老细胞标志物)细胞总数,以及衰老细胞群中PD-L1+细胞的数量显著减少。此外,小鼠体内各种与衰老相关的表型,也得到了改善。

       这几项实验下来,无疑把方向指向:PD-1抑制剂,或许是一款有潜力的抗衰老治疗药物。

       / 03 /

       创新药研发没有终点

       肿瘤神药PD-1能否变身抗衰老神药,还有待更多的临床研究去证明。

       毕竟,在医药研发世界中,从理论到实践的过程向来充满坎坷,且研究周期是一个“盲盒”,谁也不知道什么时候能够成功。

       但不管怎么说,这无疑为PD-1的未来,增添了更多可能性。

       当前,国内PD-1抑制剂的内卷程度无需多言,获批上市PD-1/PD-L1已超过10款,且还有数家PD-(L)1排着队等待上市。

       在极 致的内卷之下,PD-1的想象空间不断缩小:从千亿市场,逐渐缩减至百亿市场。

       在当下,这直接影响了恒瑞医药、信达生物、君实生物等药企的业绩表现,更让复宏汉霖、乐普生物等后来者的PD-1管线失去想象空间。

       正因此,各家药企都在对PD-1抑制剂进行差异化探索创新,已寻找新的增量,包括治疗乙肝、艾滋病,甚至做显影剂等。

       如果PD-1抑制剂的未来还包括抗衰老,毫无疑问会在拥挤的PD-1市场撕开了一道新的想象空间。

       这一点,可以参考神药GLP-1受体激动剂的经历,从糖尿病治疗药物到减肥药物,GLP-1受体激动剂市场规模实现了跃迁。

       不管PD-1抑制剂能否走向医美市场,医学界对于创新药物的不断探索、思考的过程,都十分值得肯定。

       创新药的研发,从来没有结束的时刻。即便药物成功上市,也并不意味着我们对于这一药物完全了解。

       无论何时,我们对于创新药研发,都应该保持谦卑的精 神,永远保持好奇、持续探索,这样才有可能充分挖掘药物差异化潜力,创造更多重磅炸 弹药物。

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