原研药研发是一个漫长的过程，需要花费巨额资金，历经千万次的试验，最终才能递送到监管部门审批，只有通过了监管部门严格的审评才能最终上市销售。

       一个药品从立项研发到最终上市，可谓经历千难万险、九死一生。任何一个产品都是有生命周期的，药品也不例外。历经千辛万苦得来一个新药，任何一个厂家都想千方百计延长其生命周期，从而获得更大回报。原研药企业为了捍卫来之不易的研发成果，会想法设法来延长其生命周期。本文就来梳理一下原研药企常用的延长产品生命周期的策略。

       增加新医药用途

       新医药用途存在狭义和广义之分。狭义上，新医药用途是指针对现有上市药品的增加新适应症；广义上，新医药用途是指增加给药对象、给药方式、给药途径、剂量、频次等药物使用方法及其组合。

       在美国，狭义和广义的两种新医药用途不仅能获得法律上的保护延长，即通过获得专利授权延长产品保护期，而且还可以获得行政保护，即增加药品的市场独占期来延长产品的保护期。一般来说，企业都会选择一两项把握最大的适应症快速推进，以期早日获得批准；同时，其他适应症、给药对象、给药方式、给药途径、剂量、频次等药物使用方法及其组合的研究也在同步开展中，并根据研究进展有计划的增加新医药用途，从而扩大适用人群范围。

       阿达木单抗注射液是全球首 个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子单克隆抗体。艾伯维财报显示，修美乐2021年销售额达到了206.96亿美元，这也是修美乐首次突破200亿美元。自2012年以94.8亿美元成为全球销售冠军开始，连续多年霸榜，是名副其实的“药王”。上市以来，修美乐全球获得批准的适应症已达17个，如类风湿关节炎（RA）、幼年特发性关节炎（JIA）、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）、成人克罗恩病（CD）、儿童克罗恩病、溃疡性结肠炎（UC）、斑块状银屑病（PsO）、化脓性汗腺炎（HS）、葡萄膜炎（UV）等。这些新增的适应症促进了其产品生命周期的延长，同时更极大的拓展了其应用范围。

       沙库巴曲缬沙坦钠片（商品名为Entresto）是诺华的治疗心衰的重磅产品，2021年销售超35亿美元，2022年上半年销售增长33%。该产品于2015年7月获得FDA批准上市，当时的适应症为用于射血分数降低的慢性心力衰竭，后续通过临床试验诺华又拓展到儿童用药，再后来通过新的临床研究，诺华又进一步扩大了临床适应症并对某些患者的初始剂量做了调整。基于这些研究，诺华获得了市场独占期的进一步延长，从2022年10月1日延长至2024年2月16日。

       开发新剂型

       新剂型的研发不仅增加了患者的依从性，改善了临床用药的弊端，更是通过产品的迭代升级延续了其生命周期，现已成为原研厂家延长产品生命线的惯用手段。

       比较典型的如日本大冢的阿立哌唑。阿立哌唑是新型非典型抗精 神病药物,被誉为“多巴胺系统稳定剂”。FDA最早于2002年11月批准了阿立哌唑普通片，后续大冢制药不断进行制剂创新，先后批准了口服溶液、口腔崩解片、普通注射剂、长效注射剂（1次/月）及内置芯片的数字片剂。

       今年的9月13日，大冢制药和灵北（Lundbeck）共同宣布，FDA已受理即用型阿立哌唑2个月长效注射剂（Aripiprazole 2-month，Ready-to-Use，Long-acting Injectable）的上市申请，用于治疗双相I型障碍和成人精 神分裂症。从开始获批上市至今，已整整20年时间，通过不断的剂型升级，阿立哌唑还在不断延续着其不朽传奇。

       编织专利保护网

       新药的竞争实质上是经济实力和科技实力的竞争，而药品研发的成果只有通过良好的专利保护才能在市场上取得更大的效益。在所有的技术领域内，生物医药行业对知识产权的依存度是最高的，国内外生物医药企业对医药知识产权的保护也贯穿于整个药物研究与开发全过程中。甚至有种说法“做药就是做专利”。原研药如果专利到期，立马就会出现“专利悬崖”。

       强如昔日“药王”立普妥，在2011年进入“专利悬崖”后，从高峰时的年销售近130亿美元迅速跌入个位数销售额。为了维护原研药的市场地位，通常原研厂家会编织严密的专利保护网，通过立体、交叉、全方位的专利保护，来最 大 程度的阻碍仿制药的上市。

       仍以修美乐为例。自1994年申请首件专利，至2018年，修美乐在美欧日三地共申请专利386项（其中美国专利247项）。相关专利涉及抗体相关产品、适应症、制备方法、制剂、治疗方法、装置和疗效评估等多个方面，其中适应症和制备方法专利占据较大的比例。

       虽然阿达木单抗的核心结构专利在2016年已到期，但是艾伯维通过在制剂、制备方法、适应症等方面的布局，完 美的延续了对修美乐产品的保护。垂涎于修美乐的巨大市场，包括安进在内多家药企向FDA提出了修美乐生物类似药的上市申请并提出了专利挑战。但掣肘于艾伯维的专利布局，最终纷纷只能同艾伯维签订和解协议，根据协议条款，这些公司的生物类似药最早可在2023年的不同时间登陆美国，并且不会因为其他已授权产品的上市而提前。

       这些协议的签订，意味着艾伯维捍卫了修美乐在美国的专营权方面实现了全面胜利，而这些协议能够达成的基础，正是艾伯维对修美乐药品扎实的专利布局。一个典型的例子是勃林格殷格翰发起的专利挑战遭到了艾伯维的猛烈反击，起诉勃林格殷格翰的修美乐生物类似药侵犯了其74件不同专利的1600项权利要求。如此多的专利障碍，这对潜在的挑战者起到了极大的震慑作用。专利诉讼是一项费时费钱的过程，特别是对于生物类似药生产厂商，漫长的专利诉讼周期将导致其产品上市遥遥无期，“两害相权取其轻”，生物类似药生产厂商不得不接受与艾伯维的和解，以推迟在美国上市的条件换取美国之外的市场。

       小结

       生物医药产业作为一个知识密集产业，其准入门槛高、研发投入大、周期长、风险高、回报高。创新药企业为了获取最大收益，通过持续的研发投入不断挖掘药物潜力、不断扩展应用范围，在解决未满足临床需求的情况下，又极大促进了自家产品生命周期的延续，可谓多赢。

       参考文献：

       1、治疗双向情感障碍，阿立哌唑2个月长效注射剂上市申请获FDA受理

       2、阿立哌唑：重磅炸 弹药物的生命周期延续之路

       3、诺华向FDA再提公民请愿，以阻止Entresto仿制药获批

       4、386项专利布局，4年超一倍价格增长：修美乐取得巨大商业成功，但亦招致非议！

       5、黄璐, 钱丽娜, 张晓瑜,等. 医药领域的专利保护与专利布局策略[J]. 中国新药杂志, 2017, 26(2):6.

       6、陈彦闯, 李宁. 外围专利——阿达木单抗(修美乐)的专利防御利器[J]. 中国科技信息, 2021(14):3.

       7、FDA网站

       8、吴柯苇. 简明标签与第二医药用途专利侵权认定:从规范构造到标准选择[J]. 科技进步与对策, 2022, 39(2):101-110.