偶联药物是近年来发展的热门领域。随着抗体偶联药物（ADC）的成功，新型偶联药物类型不断涌现，如 PDC（多肽偶联药物）、RDC（核素偶联药物）、SMDC（小分子偶联药物）、AOC（抗体寡核苷酸偶联物）、ADeC（抗体降解偶联药物）等。

       近年来，多肽偶联药物（PDC）逐渐兴起。PDC 由多肽、细胞毒 性药物和连接子三部分构成，其中用于 PDC 的多肽分子一般可分为细胞穿透肽（CPPs）和细胞靶向肽（CTPs），CPPs 能跨越细胞膜转运药物，CTPs能特异性地与靶细胞上的受体结合。

       由于将抗体换成了多肽，与 ADC 相比，PDC 具有较小的分子量，所以 PDC 药物有更好的血管、组织和细胞的通透性，易渗透到肿瘤深处，且不会引起免疫原性反应。

       PDC药物全球获批进展

       目前，全球已有两款 PDC 药物批准上市，分为诺华的 Lutathera 和 Oncopeptides 的 Pepaxto (melphalan flufenamide)。

       Oncopeptides--诺华

       Lutathera 由诺华子公司 Advanced Accelerator Applications S.A 开发，2018 年 1 月被 FDA 批准治疗胃肠胰 腺神经内分泌肿瘤（GEP-NETs），成为第一款肽受体放 射性核素治疗（PRRT）药物。

       据公司财报，Lutathera 上市后销售额逐年攀升，2021 年达到 4.75 亿美元。

       Pepaxto(melphalan flufenamide)--Oncopeptides

       Pepaxto 是一种首 创的氨肽酶靶向 PDC，能迅速将烷化剂 melphalan（美法仑）有效荷载传递到肿瘤细胞中。

       2021 年 2 月，Pepaxto 被 FDA 加速批准，联合地塞米松，用于治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者。具体为：已接受过至少4种疗法、并且其疾病对至少一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗 CD38 单抗治疗无效的复发性或难治性MM成人患者。

       2022年8月，该药又在欧洲获批。

       然而，Pepaxto 上市后发展并不顺利，随着III期 OCEAN 研究的失败（Pepaxto联合地塞米松治疗复发性难治性MM增加死亡风险），2021 年 10 月在美国撤市。

       PDC 药物全球在研进展

       目前全球已有多款在研 PDC（详见下表），其中 SNG1005 进展较快，已进入 3 期临床。该药由 Angiochem 公司研发，是由紫杉醇分子与化学合成的多肽结合形成的偶联物，可穿越血脑屏障和血脑脊液屏障，进入颅内发挥抗肿瘤作用。

       已公布的II期临床试验结果表明：SNG1005 具有明确的乳腺癌脑转移肿瘤及颅外肿瘤的临床治疗效果，经 SNG1005 治疗的乳腺癌脑转移患者颅内和颅外临床获益率分别为 77% 和 86%，伴随软脑膜转移的放射学和/或临床改善，乳腺癌脑转移同时并发软脑膜癌患者 SNG1005 治疗后生存期延长，中位总生存期为 8 个月，远超历史数据。

       来源：公开资料

       目前在研的 PDC 药物作用靶点多样，适应症主要集中在实体瘤。

       值得一提的是，目前已出现双配体 PDC，如CBP-1008、CBP-1018。其中 CBP-1008 是全球首 创的双配体药物偶联药物，由优化过的特异靶向叶酸受体 α（FOLR1）/瞬时受体电位阳离子通道 6 蛋白（TRPV6）的双配体连接子系统、可酶裂解的三功能连接子，以及作为载药的细胞毒素 MMAE 三部分组成，拟开发治疗乳腺癌、卵巢癌。

       2022 年的 ASCO 年会上公布的1期临床数据显示，该药安全性良好，并且在 FOLR1/TRPV6 受体高表达的患者中抗肿瘤效果明显，尤其是在铂耐药卵巢癌患者中疗效显著。

       目前 PDC 研发企业并不多，相对集中。

       其中 Bicycle Therapeutics 是 PDC 领域的引领者之一，拥有噬菌体双环肽技术及多肽化学修饰技术平台，目前公司基于双环肽技术开发出多款 PDC，其中 BT1718 靶向 MMP-14，处于I/II期试验，第一阶段的剂量稳定了54%的候选患者的肿瘤，而且耐受性良好。

       BT5528 靶向 EphA2，在I/II期临床试验中剂量耐受性良好。

       BT8009 靶向 Nectin-4，在临床试验中显示出良好的结果，并在临床前模型中被证明是有选择性的。

       PeptiDream、Cybrexa Therapeutics 在 PDC 领域也比较活跃。

       PeptiDream 布局了 40 个 PDC 项目，多肽偶联的物质包括蛋白、抗体、核酸（DNA或siRNA）、多肽、小分子和核素等。

       PeptiDream 技术平台综合运用酶催化技术和 mRNA 展示技术，可以使用 400 多种非天然氨基酸，从而合成包括非天然氨基酸的各种肽，通过进一步化学修饰获得与目标靶点高亲和力的环肽。而且，PeptiDream 还利用多肽与靶蛋白复合物晶体结构进行精准的AI药物设计，提高药物设计效率。

       PeptiDream 和礼来、安进、赛诺菲、葛兰素史克、默沙东、拜耳、罗氏、诺华、阿斯利康、强生、武田等多家跨国药企达成合作。

       Cybrexa 致力于利用其 alphalex? 平台开发新一代肿瘤靶向癌症疗法，其 alphalex? 平台由 pHLIP?肽、连接子和小分子抗癌剂（效应分子）组成，能够使抗癌剂在低 pH 条件下穿透癌细胞膜，并在酸性肿瘤微环境中于肿瘤细胞内选择性释放药物分子，同时最大限度降低对健康组织的毒 性，实现不依赖肿瘤抗原的靶向性和高效抗癌剂的细胞内传递。

       我国药企也积极布局 PDC 领域，如同宜医药、泰尔康生物、智肽生物、博瑞生物、汉鼎医药等。

       其中同宜医药致力于双配体药物偶联(Bi-XDC)创新药管线研发及产业化，其核心技术平台最 佳选择靶向（BEST）技术平台是一个分子级药物高精度、高穿透性递送和富集系统，其双配体（Bi-ligand）靶向结构和三功能（Tri-functional）连接子组成的系统可将高效细胞毒素（payload）快速准确地递送至肿瘤组织的癌细胞中，并可促使药物在肿瘤组织上富集。

       泰尔康生物利用特定多肽靶向载体，将疗效显著、毒副作用较大的小分子化合物与之偶联，形成相关的多肽偶联化合物，以提高其靶向特异性、药物疗效，并减少用药量及其毒副作用，使 X3 成药成为现实，并让X5更好的应用于器官移植病人及应用于其它自身免疫疾病，大大扩展其应用范围（ps：X3 是抗肿瘤活性极强的小分子化合物，因其副作用大，成药很困难。X5是经典的免疫抑制剂，被广泛应用于器官移植，但因为副作用大，只局限于器官移植，不能应用于其它几十种自身免疫病）。

       结语

       目前 ADC 赛道已经进入收获期，竞争已经白热化。据悉全球在研项目超 400 余个，进入临床阶段的也超过 200 个。

       相较起来，PDC 赛道还处于早期。但 PDC 药物有望凭借强力的肿瘤穿透性、无免疫原性以及生产成本较低等优势，成为下一个药企追捧的黄金赛道。