将制造工艺技术转移给合同开发和制造组织 (CDMO) 是制药开发和商业化道路上的关键一步。

       成功执行此步骤对于实现监管预期、避免生产延误和向市场交付药物至关重要。另一方面，失败的工艺技术转移可能会导致以下问题：

       ● 由于缺少或不正确的工艺信息，或转出方的角色和责任不明确，导致第一批生产的开始延迟。

       ● 在执行第一个制造活动期间出现意外结果，由于解决问题、返工流程和制造文档所需的时间，这可能会延迟产品放行。

       ● 在审查监管文件的CMC部分期间出现意外的监管反馈，这可能导致临床试验或商业启动的延迟。

       鉴于工艺技术转移的重要性，本文将介绍此过程的最 佳实践以及三个关键因素。

       工艺转移过程中的「最 佳实践」

       第 1 步：工艺开发（早期）

       理想情况下，生产工艺技术转移过程在工艺开发周期的早期就开始了。可以在Phase I 的阶段就将最 佳实践纳入早期开发，此时可能距离选择最终选择生产组织还有很长的时间（因此工艺转让就变得非常必要，需要从开发者转让给最终选择的生产机构 CDMO）。

       一般来说，开发方在早期会依靠自己的以往经验和知识开发制造工艺。工艺开发的过程中，开发方就会与潜在的CDMO持续合作。临床阶段需要的产品可以由不同的生产机构提供，但他们与最终商业化的生产组织之间的差距应该尽可能地小（在规模和设备上）。

       在这方面，如果风险管理能够尽早地进行的话，工艺开发的过程将会变得更加有效，之后的工艺技术转让的潜在阻力也将得到最大 程度地被提前预估并化解，尤其是考虑到工艺模型的可用性、设施差异、以及工艺改进的空间等因素。这一步也是法律建议可以开始介入的阶段，因为知识产权和其它潜在的阻碍可能会导致开发的延迟。这些因素都应该在这一阶段加以分析考虑。

       第 2 步：工艺/生产设施适合性评估

       第二步是过程和设施适合性评估。生产工艺最终必将向商业生产场所转移并在那里制造产品。开发和制造之间的有效团队合作和知识共享无疑将大大降低工艺转移过程中的问题。在后期开发阶段必须仔细考虑生产设施设备限制（当生产设施只有一处的情况下，工艺技术转移的重要性就更至关重要，因为人们没有犯错误的空间）。

       在生产设施适合性评估期间，开发商和制造商需要一起讨论目前工艺是否具有改进的空间，设备上是否能够完成已经制定的生产工艺。如果存在设备差距，通过渐进式的模式弥补，还是通过资本投资的方式一步到位。

       在此阶段还必须考虑监管影响，特别是如果特定工艺需要更改控制策略的话。此外，还需就任何潜在问题咨询环境/健康和安全（EHS）代表。最后，考虑业务、运营、生产计划和产能等多种因素，做出正式的采购决策。

       第 3 步：选择工艺转移团队，定义可交付成果

       在选择团队来管理工艺技术转移时，转出方与转入方都需选择成员。所有团队成员对于他们的目标都保持高度的一致性，包括流程转移的关键可交付成果。

       团队成员需要至少在以下工艺相关的内容达成一致：关键质量属性 (CQA， Critical Quality Attibute) 和相关控制、单元操作、设施和设备能力/限制、工艺性能认证 (PPQ， Process Performance Qualification)、工艺性能历史、分析方法转移、产品保护、合规性、监管、产品供应链、健康和安全以及环境法规。团队最初应重点确定以下内容：

       ● 工艺转移可交付成果的总体时间表（工艺验证、分析可比性结果、监管提交）

       ● 提纲性的工艺控制策略和潜在风险

       ● 长期可交付成果和范围（设施/设备修改、原材料采购/放行）

       ● 工艺性能认证 (PPQ) 和分析可比性

       正式的工艺转移计划为工艺转移提供了纲领性的指导和参照。

       第 4 步：执行

       生产工艺整合到接受方。双方依照之前建立起的质量协议进行产品批次的放行/处置。接受方的运营专业知识将确保成功整合工艺要求，并完成制造批次的记录，保证按照操作说明成功实现生产。

       生产结果可以评估早期的工艺转移的成功性，并作为后续生产是否进行调整的依据。持续工艺性能、偏差和批准后的工艺变化，这些回馈将继续指导未来的工艺转移。

       这种反馈是继续优化和改进工艺转移过程的关键。

       工艺转移过程中的「三个关键因素」

       1. 生成工艺描述文档

       在工艺转移开始之前，建议生成“工艺描述”文件并进行内部审查。该文件应在签署适当的保密协议后与接收方CDMO 共享，有助于确保 CDMO 清楚地了解开发方运营和设计的流程。工艺描述文件应包括但不限于以下信息：

       ● 使用的所有原材料的清单，以及所需的数量和可接受的制造商（或制造商选择标准）；

       ● 开发者在工艺中使用的所有消耗品（例如一次性组件）的清单；

       ● 所有工艺步骤的详细描述，包括所有工艺输入参数（例如温度、压力、pH、混合速度等）和历史输出参数/验收标准。这还应包括对开发商在工艺过程中使用的所有分析方法的详细描述。

       根据开发周期所处在的阶段，上面列出的所需项目在当时的阶段可能并不明了。在这些情况下，记录当前的工艺描述仍然非常有价值，这是一个动态文件，它可以随着发起人对工艺理解的加深而更新。此方法还允许创建过去工艺的历史记录，这对于生成最终的监管备案文件非常有帮助。

       开发方应该将工艺开发过程中观察到的有可能对产品质量或者生产过程产生关键影响的因素记录下来，并作为工艺描述文档的一部分转交给接受方。例如开发方在工艺开发过程中进行的DOE研究结果，所确定的工艺参数与CQA的关联，对于CPP (关键工艺参数，Critical Process Parameter) 的认定等。

       同时，开发方还可以将一些重要的参照物或样品连同文件一起转移给接受方，以便加快对方的工艺熟悉过程。

       2. 制定变更管理计划

       其次，开发商应该严格管理发展生命周期中的工艺变更。监管机构通常希望开发商对其产品的制造过程进行严格的技术监督，无论产品是在申办者拥有的设施还是 CDMO 制造的。

       为了执行开发商的技术监管职责，他们应该制定书面的变更管理计划。这是非常必要的，因为待转移的工艺几乎总是需要进行或大或小的更改，以使现有工艺适应新的 CDMO。典型变化的例子包括：

       ● 设备尺寸。通常，工艺技术转移的关键目标之一是实现更大的生产批量，以便为后期阶段创造足够的材料供应。这通常导致了对更大反应容器、更大溶液制备容器等需求。当然，使用更大的设备可能会引发有关混合、传热和（对于生物过程）氧饱和度的技术问题，需要评估这些问题是否适合过程。

       ● 原材料供应商。CDMO 通常会与大型原材料供应商建立业务关系，并且通常会储存大量常用原材料，以支持其客户的不间断材料生产。使用这些材料可能会为赞助商节省成本并缩短上市时间。但是，CDMO 使用的供应商可能与开发方使用的供应商不同。即使 CDMO 的材料供应商与开发方的供应商匹配，库存材料的等级也可能与开发方使用或计划使用的材料不同。

       ● 一次性耗材设计。与原材料一样，CDMO 通常拥有一次性设备设计的标准平台，以降低库存成本、制造过程中的操作错误风险以及成本。但是，这些组件可能与开发方在之前的活动中使用的组件有很大不同。

       该变更计划应列出工艺中出现的各类改变，在风险评估的基础上对此进行管理，并确定开发方在评估流程变更中的各种角色（即技术运营、监管事务和质量保证等）。更重要的是，该文件应解释如何在整个生命周期中记录和跟踪变更评估。

       在开始工艺转移之前，应该尽可能多地了解工艺描述中每个项目的重要性，因为它涉及安全性、效力、纯度和功效，它们与CQA之间的关联应该尽可能多地建立起来。这种关联的建立可以以开发方过去的历史经验作为起点，并根据CDMO的生产过程中的发现不断更新。可能还需要稳健的可比性策略，来证明新工艺制造出的原料药或产品与开发商之前使用的对等产品品质相似。

       在对工艺深入了解的前提下，尤其是工艺参数与CQA之间的关联，CDMO对于工艺提出的调整就可以按照这些标准进行评估。这有助于指导人们对于工艺更改进行可靠的风险评估。CDMO在进行大规模生产之前，通常会进行小批量的实验生产，而这些批次的生产结果对于评估工艺变更的影响无疑会产生重要的指导效果。反过来，这些结果也会加深人们对工艺参数与CQA之间关联的认识。

       3. 尽早获取原材料和组件

       最后，开发方应在工艺技术转让过程的早期优先识别和采购长周期原材料和组件。

       如果他们有固定的CDMO负责临床以及上市之后产品的生产，那么在工艺开发早期，他们就可以有的放矢地选择那些CDMO建议的原料供应商。

       在后 COVID 时代，许多商品都普遍存在供应链限制，这也影响了制药业。即使是相对常见的材料延迟接收也并不罕见，而且很容易导致制造严重延迟。开发方永远不应假定可以轻松获得“现成可用”的组件。

       相反，长期材料的早期识别和采购可以对开发计划的制造开始日期产生重大影响。

       参考文献：

       ○ Premier Consulting. Three Keys to a Successful Process Technology Transfer. 06. Oct. 2022

       ○ Pharmaceutical Engineering. Technology Transfer of Manufacturing Processes: Best Practices. 10. Nov. 2016.