致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的领先的生物医药企业 -- 亚盛医药（6855.HK）11月10日宣布，公司在研原创1类新药胚胎外胚层发育蛋白（EED）抑制剂APG-5918获得国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）临床试验许可，将开展治疗晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤的I期临床试验。在此之前，该在研品种已在美国获批开展针对晚期实体瘤或血液肿瘤适应症的临床试验，是公司"中美双报"策略推进的又一重大成果，基本实现中美同步推进。APG-5918是首 个进入临床阶段的中国原研EED抑制剂。

       这是一项多中心、开放性的I期剂量递增及剂量扩展临床试验，旨在评估晚期实体瘤或血液系统恶性肿瘤患者口服APG-5918的安全性、药代动力学和疗效。中国临床肿瘤学会理事长、中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授将担任该项临床试验的主要研究者（PI）。

       EZH2在多种人类癌症中呈现高表达并且促进癌症发生和恶变，靶向抑制EZH2的甲基转移酶活性已被证明是一种成功的癌症治疗策略。尽管如此，EZH2的二次突变可产生获得性耐药，且其同源性EZH1也具有甲基转移酶活性，均会导致EZH2抑制剂活性受限。研究发现，PRC2复合物的多蛋白性和EZH2活性对EED的支架和调节作用的高度依赖性。抑制PRC2亚基EED的化合物可破坏EED-EZH2的蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)，随后使PRC2的功能受损，导致受H3K27me3激发的PRC2活性丧失，并阻止H3K27的三甲基化^[1]。因此，近年来靶向EED蛋白作为抑制PRC2的替代失活策略获得了极大的关注。

       APG-5918是亚盛医药在研具有口服活性、新型强效、高选择性EED蛋白小分子抑制剂，具有高度结合亲和力，通过调节肿瘤组织表观遗传学及肿瘤微环境，在血液肿瘤、实体瘤和非肿瘤适应症上具有广阔的临床应用前景。APG-5918能选择性地与EED蛋白上的H3K27me3结构域结合，导致EED H3K27me3结合口袋发生构象变化，阻止EED与组蛋白甲基转移酶EZH2的相互作用。初步数据证明了APG-5918在多个肿瘤细胞系的体外抗肿瘤细胞增殖活力，以及在EZH2突变的B细胞非霍奇金淋巴瘤、INI1-阴性恶性横纹肌样瘤，BAP1突变的间皮瘤和前列腺癌的PDX/CDX模型中的抗肿瘤活性。

       徐瑞华教授表示："靶向PRC2复合物蛋白，尤其是EED，可能对具有某些遗传特征的肿瘤有效。EED抑制剂APG-5918在体外和动物体内试验均表现出明确的靶点结合作用和靶点相关的抗肿瘤活性。值得进一步的临床研究探索其疗效。"

       亚盛医药首席医学官翟一帆博士表示："这是APG-5918肿瘤适应症的临床试验申请继在美国获批后的又一大进展，也是亚盛坚持中美双报策略、全球创新实力的体现。我们期待与徐院长的鼎力合作，积极推进APG-5918的临床开发，早日让更多患者受益。"

       参考资料

       Reference

       1. Erokhin M, Chetverina O, Gy?rffy B, Tatarskiy V V, Mogila V, Shtil AA, et al. Clinical correlations of polycomb repressive complex 2 in different tumor types. Cancers 2021;13:3155.