我国脂肪肝患者约1.5亿，且在不断增加，NASH（非酒精性脂肪性肝炎）是脂肪肝中比较严重的类型。

       据悉，有1.1亿轻度脂肪肝患者，可以通过饮食及锻炼好转，但是上千万中度重度NASH患者不能通过该方法恢复。且NASH需要终生用药，市场规模大。

       预测在2030年内，NASH将超过乙肝，成为威胁人类健康的又一杀手。预计国际NASH的市场规模，在2025年能达到350-400亿美元。

       不过，好消息是Madrigal公司最近披露，旨在治疗NASH的新药Resmetirom首 个全球III期临床研究积极的试验数据，给NASH患者带来新希望的同时，也预示着NASH领域的新药开发即将迎来新一轮“黄金期”。

       6家药企布局一览

       ★ 雅创医药：FXR激动剂HPG-1860

       雅创医药的HPG-1860，国内研发进度最快的FXR激动剂之一。具有高度选择性的非胆汁酸结构的FXR激动剂。

       FXR通过调控胆汁酸合成相关的基因表达，成为胆汁酸稳态的关键控制器。研究表明NASH疾病进展中FXR的表达下调，且FXR在炎症调节中的作用已被广泛关注并研究。

       HPG1860在临床前研究和早期临床试验中表现出卓越的FXR靶向激活特性和良好的安全性。不过，由于FXR激活剂主要改变脂肪代谢途径，有增加血脂的副作用，因此心血管疾病患者不宜使用，即使能成功上市后市场受限。

       ★ ​歌礼制药：FXR激动剂ASC40

       歌礼制药发布公告称，其研发的FXR激动剂ASC42用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的一项药物－药物相互作用(DDI)研究临床试验申请，已获得FDA批准，该研究将为后续在中国、美国和欧盟开展ASC42 III期临床试验提供更多支持。

       不过，FXR激动剂在不同临床试验中，均出现剂量依赖的皮肤瘙痒和血脂异常，这些是FXR激活后的靶效应。

       目前，面临的主要挑战是优化FXR激动剂的结构并确定最 佳剂量，在减轻不良反应的同时，保持确定性的肝组织学改善和临床疗效，这是一个有待解决的两难选择。

       ★ ​广东众生药业：ZSP1601

       该企业在NASH领域布局了6个产品，分别是ZSP1601、ZSP0678、ZSYM008及RCYM001、RAY001以RAY002布局了覆盖肝脂肪，炎症，纤维化等不同作用靶点，并且有联合用药潜力的产品管线。

       其中，ZSP1601已完成Ib/IIa期临床试验，试验获得了积极结果，达到了主要终点，支持ZSP1601片继续开展IIb期临床试验，在国内研发进展位于第一梯队。

       ★ ​深圳君圣泰：HTD1801

       其研发的新药全球同步开发，且已有2个品种进入到临床II期，并获得美国FDA的快速审评通道资格认定2项和孤儿药认定1项。

       ★ ​拓臻生物：FXR激动剂TERN101

       主要针对NASH、肝纤维化、肝细胞癌等慢性肝 脏疾病的全新疗法，去年成功登陆纳斯达克。

       TERN-101正是来自于礼来的授权许可。与其他FXR激动剂相比，TERN-101具有更好的组织特异性，在肝 脏分布高，最大限度减少肠道通路的激活，从而减少瘙痒和不良脂质变化等副作用，提高了药物的耐受性。

       另外，还有SSAO抑制剂TERN-201、THR-β激动剂TERN-501、以及一款GLP-1R激动剂。

       ★ ​韩国LG-Chem VAP-1抑制剂LR20056

       LG化学从国内药捷安康获得授权的LR20056，是一种新型、强效、选择性和不可逆的半衰期敏感胺氧化酶（SSAO，又称血管粘附蛋白-1（VAP-1））抑制剂，拟作为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的口服治疗药物，正在美国进行临床I期实验。

       图1 NASH研发十大药企布局

       图片来源：pharmacodia global数据库

       NASH药物研发策略

       目前，NASH靶向药物治疗策略主要可以分为四大类：

       第一类，靶向改善胰岛素敏感性的代谢靶点，抑制参与新脂肪生成的不同酶，或改善线粒体对脂肪酸的利用；

       第二类，靶向炎症或细胞损伤靶点，抑制炎症细胞的招募或阻断炎症信号传导，减少氧化和/或内质网压力，或抑制肝细胞凋亡；

       第三类，调节胆汁酸肠道肝 脏循环和信号，或改变肠道微生物群的肝肠轴靶标；

       最后一类，直接针对肝星状细胞的抗纤维化目标，减少肝 脏中胶原蛋白的沉积，减少肝纤维化。表1总结了具有代表性的五款药物。

       图2 NASH及纤维化通过临床II期以上的药物

       图片来源：《自然》综述doi.org/10.1038/s41574-021-00507-z

       图3临床实验中的NASH代表药物及靶点一览

       图片来源：Nature Reviews Gastroenterology&Hepatology,18(6),373-392.

       靶向胆汁酸受体

       研究发现，胆汁酸作为信号分子与受体结合，在ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ发生、进展和消退中起关键作用。２０１５年ＦＬＩＮＴ试验中期结果“奥贝胆酸（ＯＣＡ）通过激活法尼醇Ｘ受体（ＦＸＲ）可以降低ＮＡＳＨ患者的ＮＡＦＬＤ活动性评分（ＮＡＳ）及纤维化“程度”引起业界关注。

       FXR激动剂奥贝胆酸，虽然已在临床III期研究中达到FDA设定的临床终点。但其是否能够被批准上市，尚有很大的不确定性。

       更重要的问题是：是否值得继续开发更好的FXR小分子激动剂？答案似乎是肯定的，但摆脱骚痒这样的副作用，也可能只是研究者的一厢情愿。

       加上其它可能的肝毒 性，这就限制药物能使用的剂量，其总体疗效就很有限。最近发布了两个FXR激动剂，EDP-305和MET409的临床II期数据，但瘙痒仍然是很大的问题。

       2019年9月25日，Enanta Pharmaceuticals发布了另一个FXR激动剂，EDP-305的临床2a研究（ARGON-1）数据。该研究测试了两个剂量（1mg和2.5mg）的EDP-305，高剂量组的肝酶水平下降了28单位/升，而安慰剂组下降了15单位/升。结果刚刚超过有统计学意义的阈值，与OCA临床测试中减少28单位/升的指标一致。

       接受高剂量EDP-305的患者肝脂肪（MRI-PDFF）在统计学上显著减少。45%受试者是MRI-PDF应答者，即取得≥30%的脂肪减少。EDP-305也表现出强大的靶标参与度，如C4的减少以及FGF-19和ALP的增加；也观察到了GGT的强力降低。

       总体而言，EDP-305总体上是安全的，大多数与治疗相关的不良事件（TEAEs）是轻度至中度。最常见的（≥5%）包括瘙痒（pruritus），胃肠道（GI）相关症状（恶心，呕吐，腹泻），头痛和头晕。

       迄今为止，在所有研究中，在400多个接受EDP-305的受试者中，都观察到了一致的安全性特征。至于EDP-305在这个为期12周的临床2a研究中的耐受性，则不令人乐观：

       在2.5mg剂量组中，大约51%的受试者存在瘙痒，而在1mg手臂中，低于10%的受试者出现瘙痒；大多数瘙痒是轻度或中度。因瘙痒导致的停药率分别为1.8%（1 mg剂量组）和20.8%（2.5 mg剂量组）。在2.5mg剂量组中，所有停药都是由于中度瘙痒。

       2020年8月27日，位于美国加州圣地亚哥的Metacrine，Inc.，发布了为期12周的随机，安慰剂控制的MET409临床1b研究最终的积极结果，MET409是该公司的非胆汁酸FXR激动剂，用于治疗NASH。

       靶向PPARs

       过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)，是核激素受体超家族的配体依赖性转录因子，包括PPARα、PPARγ和PPARβ/δ三种亚型。其中，PPAR-α的激活可降低甘油三酯水平并参与能量稳态的调节，而PPAR-β/δ的激活增强了脂肪酸代谢。

       PPARγ激动剂吡格列酮可在改善胰岛素抵抗基础上促进脂肪重新分布，减轻肝脂肪变性、炎症和肝纤维化。

       PPARα和PPARγ激动剂sarog litazar于2020年3月在印度获批上市，用于治疗非肝硬化NASH，是全球首 个获批用于NASH治疗的药物，其既可减少肝内脂肪含量，降低肝酶水平，又可通过调节糖脂代谢降低心血管疾病危险因素，适用于合并他汀类药物不能控制的糖尿病和高脂血症的NASH患者。

       近期，印度研究报告，sarog litazar(4mg/d)治疗9个月可降低NAFLD患者的血清总胆固醇和肝酶水平，改善肝 脏硬度。临床研究显示，PPARα和PPARδ双重激动剂elafibranor和泛PPAR激动剂lanifibranor等均可降低NAFLD患者的血脂水平和改善肝 脏组织病理学。

       但这个靶点最近也是困难重重：苏州泽璟暂停“ZG0588非酒精性脂肪性肝炎适应症临床前研究、临床研究及药学研究”项目的原因中就强调：PPAR激动剂在治疗NASH的临床研究中疗效低于预期，如2020年5月，Genfit公司宣布其PPAR激动剂elafibranor治疗非酒精性脂肪肝（NASH）的III期临床研究未能达到预先设定的主要终点。

       靶向肝 脏特异性甲状腺受体（THRs）

       甲状腺激素调节肝 脏甘油三酯和胆固醇代谢的很多过程，甲状腺受体的两种亚型THRα和THRβ在大多数组织中都有表达，其中THRβ是在肝 脏中表达的主要形式，选择性更高。

       Resmetirom是目前在NASH适应症上研发进展最快的THRβ激动剂，今年1月底，上文提到的Madrigal Pharmaceuticals宣布药物在III期研究中达到了主要终点和关键的次要终点，患者肝 脏脂肪和致动脉粥样硬化的脂质实现了“显著的、临床相关的”减少，且安全性良好。

       图4 Resmetirom优化合成路径

       图片来源：J.Med.Chem.2014,57,3912-3923

       国内公司自主研发的产品中，进展最快的是拓臻生物的TERN-501。今年3月已经在美国启动了单药以及与FXR激动剂TERN-101联合用药的II期临床。

       靶向GLP-1受体

       胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，属于肠促胰岛素类似物，已被广泛用于2型糖尿病的治疗。越来越多的证据发现，这类药物可改善NASH患者的肝 脏脂肪含量。

       司美格鲁肽用于320名NASH患者的II期多中心研究结果显示，在所有剂量组中均达到NASH消退和肝纤维化未恶化的主要终点。另外，GIP和GLP-1受体双重激动剂替尔泊肽的II期研究证实了药物使得NASH患者的ALT、K-18和Pro-C3标志物降低。

       国内的先为达生物专注于研发慢性代谢性疾病的创新药物，有多款GLP-1受体激动剂产品在进行NASH适应症的研究。去年底，该公司将一款临床前长效GIP受体激动剂项目的全球开发和商业化权益授权给赛诺菲。

       靶向ACC

       GS-0976(firsocostat)是一款肝乙酰辅酶A羧化酶(ACC)直接抑制剂，吉利德引自Nimus。另一在研的此类药物是辉瑞公司的ACC1/2双重抑制剂PF-05221304（clesacostat）。

       这两个药物均在包括中国在内的多个国家开展治疗NASH的II期研究，初步研究显示了积极结果，但都发现甘油三酯升高这一主要的不良事件。

       联合用药探索

       NASH发病机制复杂，单一药物的临床研究有些未能显示出显著的组织学改善，且高剂量应用时会出现耐受性问题。因此，目前也有不少联合用药的研究正在开展，以提高疗效，减轻潜在的耐受性问题，并提高依从性。

       吉利德开展了非甾体FXR激动剂cilofexor(GS-9674)和ACC抑制剂firsocostat(GS-0976)联用的II期研究。早期研究显示，联合用药可以降低患者的肝脂肪，但是对于有严重肝纤维化（F3-F4期）的患者，未达到改善纤维化的主要终点。不过，研究达到了多项次要终点，包括NAS积分的改善。

       吉利德于去年下半年和诺和诺德合作，启动了诺和诺德GLP-1受体激动剂semaglutide与cilofexor和firsocostat固定剂量复方三药联合的IIb研究。

       此外，辉瑞和诺华也在包括中国在内的多个国家开展了两药联合治疗NASH的II期研究。辉瑞的组合为ACC抑制剂PF-05221304联合DGAT2抑制剂PF-06865571（ervogastat），诺华为FXR激动剂tropifexor联合SGLT1/2抑制剂LIK066（licog liflozin）。不过，鉴于诺华已经终止了两项tropifexor的研究，该联合研究也面临终止风险。

       小结

       对于新药开发来说，虽然NASH市场巨大，但也是一个深不见底的黑洞：已有多款药物研发失败，且这个名单还在不断增加中，很多药物都是在进入晚期临床研究后宣告失败。

       道阻且长，行则将至；行而不辍，未来可期！期待国内外创新药企，在NASH领域的快速崛起。

       参考资料：

       1、自然子刊综述：Therapeutic pipeline in nonalcoholic steatohepatitis

       https://www.nature.com/articles/s41575-020-00408-y

       2、Madrigal公司resmetirom介绍 https://www.madrigalpharma.com/our-programs/resmetirom/

       Targeting progression of liver damage in NASH(astrazeneca.com)

       3、NASH在研新药分析 http://www.phirda.com/artilce_28446.html?cId=1

       4、非酒精性脂肪性肝病的药物治疗进展

       http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2022.07.033?viewType=HTML

       5、歌礼医药NASH管线 https://www.gannexpharma.com/portal/list/index/id/9.html