SERENA-2 II期试验的详细结果显示，阿斯利康的新一代口服选择性雌激素受体下调剂(ngSERD) Camizestrant 75mg和150mg两种剂量，与芙仕得（通用名：氟维司群）500mg剂量相比，在用于既往接受过内分泌治疗的绝经后雌激素受体（ER）阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者时，在改善无进展生存（PFS）方面均具有统计学意义和临床意义。相关结果在2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上以口头报告的形式公布。

       在总人群中，与目前SERD的标准治疗氟维司群相比，Camizestrant 75mg剂量可显著降低疾病进展或死亡风险42%（基于风险比[HR]0.58，90%置信区间[CI]0.41-0. 81；p=0.0124；中位PFS为7.2个月：3.7个月），Camizestrant 150mg剂量可降低疾病进展或死亡风险33%（HR 0.67，90% CI 0.48-0.92；p=0.0161；中位PFS为7.7：3.7个月）。

       在预先指定的ESR1突变患者亚组中（占试验人群的36.7%），与氟维司群相比，Camizestrant 75mg剂量降低疾病进展或死亡风险67%（HR 0.33，90% CI 0.18-0.58；中位PFS为6.3个月：2.2个月），150mg剂量降低45%（HR 0.55，90% CI 0.33-0.89；中位PFS为9.2：2.2个月）。Camizestrant在没有检测到ESR1突变的患者中也有疗效，75mg和150mg剂量水平下疾病进展或死亡风险分别降低22%和24%（HR 0.78，90%CI 0.50-1.22和HR 0.76，90%CI 0.48-1.20）。

       在其他预先指定的亚组中也观察到有临床意义的PFS获益，包括先前接受过细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂治疗的患者、有肺转移和/或肝转移的患者，以及有ER驱动疾病的患者。

       西班牙巴塞罗那Vall d'Hebron肿瘤研究所和SERENA-2 II期试验的首席研究员Mafalda Oliveira博士表示：“这些数据反映出我们为晚期ER阳性乳腺癌患者提供新的潜在治疗选择迈出了重要的一步。根据SERENA-2试验结果，Camizestrant的两种剂量都具有良好的耐受性，并能明显改善患者预后，与目前的SERD标准治疗相比中位无进展生存期几乎翻了一番。”

       阿斯利康首席医学官，肿瘤研发首席开发官Cristian Massacesi表示：“Camizestrant在SERENA-2试验中与氟维司群相比表现出有临床意义的改善，这表明我们的新一代SERD有潜力优化晚期ER驱动型乳腺癌患者的治疗效果，无论这些患者的ESR1突变情况，以及之前是否使用过CDK4/6抑制剂。我们致力于为全阶段乳腺癌患者提供创新药物，期待正在进行的Camizestrant III期试验（包括SERENA-4和SERENA-6）有更多发现。”

       试验结果摘要：SERENA-2

       *具有统计学意义；HR，风险比（根据分层因素[先前使用CDK4/6i和存在肺和/或肝转移] 调整）；CI，置信区间；PFS，无进展生存；ESR1m，ESR1突变。

       Camizestrant的耐受性普遍良好，其安全性与以前的试验中观察到的一致，没有发现新的安全信号。最常见的治疗后出现的不良事件（TEAEs）在Camizestrant 75mg、150mg和300mg组，以及氟维司群组光盲症（分别为12.2%、24.7%、35.0%和0%）和心动过缓（分别为5.4%、26.0%、40.0%和0%），均为1或2级。在Camizestrant 75mg、150mg和300mg组，以及氟维司群组分别有1.4%、2.7%、5.0%和1.4%的患者出现3级或以上的TEAEs，其中因此中断治疗的只在Camizestrant 75mg组有2名，Camizestrant 150mg和300mg组，以及氟维司群组没有。

       阿斯利康为评估Camizestrant治疗晚期乳腺癌制定了广泛的临床开发计划。SERENA-6 III期试验针对使用芳香化酶抑制剂治疗期间出现可检测的ESR1突变的HR阳性转移性乳腺癌患者，评估Camizestrant与CDK4/6抑制剂联合用于一线治疗的情况，SERENA-4 III期试验评估Camizestrant联合palbociclib（CDK4/6抑制剂）用于一线治疗HR阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者的情况。SERENA-6试验考察的适应症已获得美国食品和药物管理局快速通道指定。

       关于激素受体（HR）阳性乳腺癌

       乳腺癌是最常见的癌症，也是全世界癌症相关死亡的主要原因之一[1]。2020年有超过200万人被诊断为乳腺癌，全球有近68.5万人因此死亡[1]。

       HR阳性乳腺癌（表达雌激素或孕激素受体，或两者兼有），是最常见的乳腺癌亚型，大约70%的乳腺癌被认为是HR阳性，HER2低表达或阴性[2]。

       HR阳性乳腺癌细胞的生长通常由雌激素受体（ER）驱动[3]，针对ER驱动疾病的内分泌疗法被广泛用作晚期乳腺癌的一线治疗，通常与周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂联合[4，5]。然而，许多晚期疾病患者对CDK4/6抑制剂和目前内分泌疗法产生耐药性[5]。 一旦发生这种情况，治疗选择就很有限[5]，化疗是目前标准疗法[6]，但生存率很低，预估仅30%的患者在诊断后能存活超过五年[2]。

       优化内分泌治疗，克服ER驱动疾病患者在所有治疗阶段的耐药性，以及为不再有ER驱动疾病的患者确定新的治疗方法，是乳腺癌研究的积极重点领域。

       关于SERENA-2试验

       SERENA-2是一项随机、开放标签、平行组、多中心 II 期试验，评估Camizestrant的几个剂量水平与氟维司群相比在晚期ER阳性、HER2阴性乳腺癌中的效果。主要终点是评估Camizestrant（75mg）与 氟维司群（500mg）、 Camizestrant（150mg）与氟维司群的无进展生存（PFS），其中PFS的定义为实体瘤 (RECIST) 版本 1.1反应评估标准定义的 PFS。240名患者被随机分配接受Camizestrant或氟维司群直至疾病进展。次要终点包括24周的安全性、客观缓解率和临床受益率 (CBR)。

       关于Camizestrant

       Camizestrant是一种有效的新一代口服SERD和完全ERα拮抗剂，已在一系列临床前模型中显示出抗癌活性，包括那些具有ER激活突变的模型。

       阿斯利康开展广泛的临床开发计划，评估Camizestrant作为单药或与其他药物联合使用时的安全性和有效性，以应对HR阳性乳腺癌未被满足的治疗需求。

       除了SERENA-2试验和正在进行的SERENA-4和SERENA-6试验外，SERENA-1I期试验表明，当单独使用或与CDK4/6抑制剂哌柏西利联合使用时，Camizestrant具有良好的耐受性，并且具有良好的抗肿瘤作用。SERENA-1试验中正在探索与其他组合的研究。

       参考文献

       1. Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 10.3322/caac.21660.

       2. National Cancer Institute. Surveillance, Epidemiology and End Results Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer Subtypes. Available at:?https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast-subtypes.html. Accessed December 2022.

       3. Scabia V, et al. Estrogen receptor positive breast cancers have patient specific hormone sensitivities and rely on progesterone receptor. Nat Commun. 2022; 10.1038/s41467-022-30898-0.

       4. Lin M, et al. Comparative Overall Survival of CDK4/6 Inhibitors Plus Endocrine Therapy vs. Endocrine Therapy Alone for Hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer. J Cancer. 2020; 10.7150/jca.48944.

       5. Lloyd M R, et al. Mechanisms of Resistance to CDK4/6 Blockade in Advanced Hormone Receptor-positive, HER2-negative Breast Cancer and Emerging Therapeutic Opportunities. Clin Cancer Res. 2022; 28(5):821-30.

       6. National Comprehensive Cancer Network. Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Available at: https://www.nccn.org/guidelines/guidelines-detail?category=1&id=1419. Accessed December 2022.