创新药研发向来九死一生，Claudin18.2靶点更是如此。不过不久前，日本药企安斯泰来带来了好消息。其研发的Claudin18.2抗体——IMAB362 III期临床试验获得成功，打破了此前Claudin18.2药物III期临床成功率零的记录。

       目前，Claudin18.2已成为继PD-1/L1之后又一个内卷靶点。据不完全统计，国内当前就有50多款Claudin18.2靶向药处于研发阶段。那么Claudin18.2为何受到国内药企的青睐？对于当下十分有希望拿下“FIC桂冠”的IMAB362来说，它所面临的危机又有哪些？国内玩家谁将有希望率先突围？

       热门靶点——Claudin 18.2

       Claudins是一类紧密连接蛋白，主要参与维持细胞间粘附及连接。Claudin 18作为Claudins蛋白家族中的一员，共有两种亚型：Claudin 18.1和Claudin 18.2。其中Claudin 18.1主要表达在正常肺部细胞，Claudin 18.2（CLDN 18.2）则仅在胃黏膜已分化的上皮细胞表达。

       正常生理条件下，CLDN 18.2的表达十分有限，但在胃癌、胰 腺癌、食管癌等肿瘤中表达较高且异位激活。在胃癌人群中，CLDN 18.2表达阳性的患者约占16%-73%。因此，CLDN 18.2也成为胃癌新药开发的靶标。

       我国是胃癌大国。据国家癌症中心2022年发布的统计数据显示，2016年我国有近40万新确诊胃癌患者，发病率位列我国肿瘤TOP3。据中国国家公立医院的化学药品终端监测和分析系统(HDM)统计，2016年中国重点城市公立医院的胃癌治疗药物仍然以化疗药物为主，其市场总额为9.45亿美元，同比上一年增长12.24%。预计到2030年，总规模将达到40亿美元。面对庞大的市场，已获批上市的治疗药物却屈指可数。目前，上市的生物药只有抗HER-2、抗PD-(L)1、抗VEGFR靶向药。而HER2阳性的胃癌患者仅占7.3-20.2%，PD-L1阳性率为12-50%，VEGF阳性率为72%，而CLDN18.2阳性率为60-80%。因此靶向CLDN18.2的药物市场可期，CLDN18.2也成为国内药企纷纷布局的热门靶点。

       IMAB362有望摘下“FIC桂冠”，但仍有缺陷

       IMAB362最初由Ganymed公司研发，是一款靶向CLDN18.2的单抗药物。其作用机理为：通过抗体的Fab段与肿瘤细胞表面抗原决定簇特异性结合后，再通过抗体Fc段与NK细胞等效应细胞结合，触发其杀伤活性，直接杀伤肿瘤细胞。

       在2016年ASCO会议上，Ganymed公司报告了IMAB362的研究结果。据报道，IMAB362联合标准化疗方案EOX（表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨）作为一线用药治疗CLDN18.2阳性胃癌及胃食管交界腺癌时，可显著延长患者的中位总生存期（8.4个月延长到13.2个月）；在CLDN18.2表达水平最高的患者中，化疗+ IMAB362组的中位总生存期是16.7个月，而单纯化疗的中位总生存期是9个月，而且在治疗中安全且可耐受。

       鉴于IMAB362优异的临床数据，安斯泰来嗅到了商机。其很快以14亿美元的价格收购了Ganymed公司，将IMAB362收入囊中。

       在11月中旬公布的III期临床试验中，结果显示，在566例CLDN18.2阳性、HER2阴性的胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，研究达到PFS（无进展生存期）主要终点。此外，该研究也达到了的OS（总生存期）关键次要终点。

       IMAB362 III期临床试验的成功，为布局CLDN18.2的药企注入了一剂强心针，同时，IMAB362也是进展最快的靶向CLDN18.2的单抗药物，但它并非完 美无缺。IMAB362最大的缺陷在于其对CLDN18.2的亲合力较弱，导致战斗力受限。从以往II期临床数据来看，其疗效受到患者肿瘤细胞CLDN18.2表达比例的影响。

       在CLDN18.2表达比例≥70%的患者中，IMAB362+化疗方案的中位PFS为9个月，中位OS为16.5个月，相比于对照组（PFS=5.7个月、OS=8.9个月），具有显著的统计学意义。

       在40%≤CLDN18.2≤69%的患者中，IMAB362+化疗方案组中位PFS为4.3个月，中位OS为8.3个月，相比于对照组（中位PFS=4.1个月，中位OS=7.4个月）效果并不明显。

       而在上面提到的III期临床试验中，其针对的也只有CLDN18.2表达比例≥75%的高表达患者。因此IMAB362可能会面临覆盖人群受限的问题。毕竟，在胃癌患者群体中，CLDN18.2高表达的患者仅有20%左右。IMAB362的这一缺陷也给后面的玩家带来了成为me-better的机会。

       国内玩家谁将率先突围？

       CLDN18.2作为极具前景的肿瘤靶向治疗靶点，国内众多创新药企争相布局，成为必争的靶点高地。

       国内进展较快的有创胜集团、科济药业、信达生物等。其中创胜集团在CLDN18.2赛道的进度仅次于安斯泰来。其开发的TST001也是全球范围内除IMAB362以外唯一一款进入到II期以后阶段的CLDN18.2单抗。那么与IMAB362相比，谁有可能更胜一筹呢？

       从作用机制上看，目前开发靶向CLDN18.2的药物最大的障碍就是选择特异性问题。前面我们已经提到，Claudin 18有Claudin 18.1和CLDN18.2两种亚型。其中Claudin18.1除了在肿瘤细胞上表达外，还在人体正常细胞中表达，且与CLDN18.2相比，仅有8个氨基酸的差异。因此，如果药物选择性不高，很容易与Claudin18.1结合，不仅影响药物疗效，还会带来严重的副作用。

       创胜集团的TST001通过独特的表位设计，能够达到仅与CLDN18.2结合的效果。另外，创胜集团降低了TST001的Fc区域的岩藻糖含量，进一步增强了TST001与NK细胞上Fc受体的结合能力。

       在TST001联合化疗方案治疗晚期/转移性胃或胃食管连接处腺癌的患者中，I期中期数据显示，对CLDN 18.2中等表达和高表达患者人群均有较好疗效，15例可评估疗效患者的疾病控制率（DCR）高达100%，其中73.3%的患者实现了部分缓解（PR）。而且有1例CLDN 18.2低表达（10%≤表达水平<40%）的患者，经治疗后肿瘤缩小了24.3%，相当于疾病稳定（SD）。此外，在实现PR的11例患者中，有5例为CLDN 18.2表达情况未知的患者。虽然该I期研究中可评估疗效的CLDN 18.2低表达患者例数较少，但也显示出了TST001对CLDN 18.2低表达人群的治疗潜力。

       在取得高疗效的同时，TST001安全性优异：治疗中出现的不良事件主要是恶心、呕吐、贫血等，超过80%为轻微的1-2级，无停药事件发生。未来创盛集团还会在低表达患者中展开临床研究。

       毫无疑问，TST001未来很有可能覆盖到比IMAB362更大的患者群体，市场份额或将超越IMAB362，也有望成为国内CLDN 18.2率先突围的赛道。

       除了TST001外，科济药业的CT-041针对晚期胃癌/食管胃结合部腺癌的研究，已经处于确证性Ⅱ期临床实验阶段。CT-041是科济药业开发的一款靶向CLDN18.2的自体CAR-T产品。在I期临床试验中，37例可评估疗效的患者中有30例（83.3%）患者达到PR，客观缓解率（ORR）为48.6%，DCR为73.0%，mPFS为3.7个月。CT041在治疗CLDN18.2阳性的消化系统肿瘤患者中具有良好耐受性。在CLDN18.2赛道上，CT-041也有成为种子选手的潜力。

       另外，信达生物的CLDN18.2/CD3双抗IBI389也是不容忽视的一个选手。IBI389是信达生物自主研发的一款抗CLDN18.2的T细胞衔接双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的目的。

       临床前结果表明，即使在CLDN18.2低表达的细胞系中，IBI389仍能与肿瘤细胞结合，表现出明显的抗肿瘤效应，有望覆盖常规CLDN18.2抗体治疗无效的中低表达人群。

       国内进入临床阶段的靶向CLDN18.2的药物（根据公开资料整理）

       目前在靶向CLDN18.2的激战中，国内药企进行了诸多尝试，入局的有单抗、双抗、ADC和CAR-T等众多技术路线。虽然现阶段全球尚未有CLDN18.2靶向药物获批上市，但是安斯泰来III期研究的成功已经吹响了CLDN18.2赛道激烈角逐战的号角。未来，赛道竞争一定会越来越火热。

       参考：

       1.《捷报：安斯泰来Claudin18.2单抗三期临床成功!》，安斯泰来中国，2022-11-24；

       2.Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022 May 9；

       3.Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr;32(2):263-270；

       4.《信达生物宣布Claudin18.2/CD3双特异性抗体药物IBI389完成首例临床患者给药》，信达生物，2022-03-29。