日前，赛诺菲宣布其21.5亿美元从Kymera公司买入的治疗自身免疫疾病的IRAK4降解药物在临床一期实验中获得积极结果，特别是之前对药物安全性的担忧暂时告一段落。明年将进行KT-474的临床二期实验。

       对于 Kymera公司和蛋白质降解领域来说，这是一个关键时刻。

       6年前成立Kymera 的初心是为了利用靶向蛋白质降解的巨大潜力，为患者带来更有效的治疗。KT-474的临床一期数据首次证明了降解剂 KT-474 在肿瘤学之外以及在复杂炎症性疾病中的临床影响；还展示了 IRAK4 降解剂优于小分子抑制剂的临床潜力，验证了靶向蛋白降解的平台和药物靶点选择的策略。

       不过市场反应比较冷淡，这又是为何？

       来源：fierce网站

       IRAK4靶点及其相关在研药物

       白细胞介素 1 受体 (IL1R) 相关激酶 4 (IRAK4) 是先天免疫信号的中央调节因子。IRAK4是由 MYD88 L265P 突变体驱动的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的有前途的治疗靶点，它既充当激酶又充当下游信号分子的支架蛋白。虽然之前单独使用激酶抑制剂调节 IRAK4 活性的努力显示出适度的功效，但蛋白质降解可能提供一种解决方案来阻断 IRAK4 激酶活性和支架能力。

       目前，开发IRAK4为靶点的抗炎症和肿瘤研究药物方向以对IRAK4的产生抑制作用的小分子药物为主，药物类型除针对IRAK4的单靶点或多靶点抑制剂以外，PROTAC也是一个重要方向。

       不过，在2018年GSK曾试图开发一款基于VHL配体的 IRAK4 蛋白降解剂，但在临床前的试验中因为无法解决成药性的问题而叫停。

       图1 GSK公司基于VHL配体设计的IRAK4降解剂并未达到预期效果（来源：参考资料4）

       2022年8月，辉瑞宣布终止IRAK4小分子抑制剂PF-06650833的开发，因为基于临床三期试验REALM-DCM的中期分析表明该试验在不太可能达到其主要临床终点。

       当时Kymera也爆出新闻：正在进行的临床一期研究中观察到10-20微秒QTc延长。虽然这一症状并不严重，不足以被评为不良事件，但潜在风险是，持续给量可能会加剧这种情况。QTc过度延长，可能导致潜在的致命性室性心律失常，称为尖端扭转型室速。为此公司延长了实验时间，将给药量从14天增加到28天，并添加临床终点。

       好在现在看来警报暂时解除。因为临床一期实验在延长了观察时间后发现KT-474 总体上是安全且耐受性良好的，没有发生严重的不良事件，没有与药物相关的感染，也没有因不良事件导致的剂量中断或停药。特别是在第7天到第14天观察到的轻微的 QTc 延长现象随着继续给药，QTc 到第 28 天恢复到基线，并在停止给药后保持在相同的正常范围内。这些临床一期的疗效和安全数据将支持口服 KT-474 的进一步进展。

       在中国，朗来科技子公司上海美悦生物自主研发用于治疗关节炎的IRAK4抑制剂MY004（MY004567），在2021年3月获得国家药品监督管理局临床试验申请受理，是国内同靶点首 个获批临床的药物。

       挑战自免领域，KT-474展现潜力

       Kymera公司是一家成立了6年的靶向蛋白降解药物研发的初创企业，公司名源自希腊神话中的“Chimera”，这是一个有着狮头羊身蛇尾的怪兽，暗合PROTAC降解药物的药物机理。

       2020年，赛诺菲从Kymera获得授权共同开发蛋白降解药物KT-474，总?额为21.5亿美元，包括1.5亿美元的?期付款和?程碑付款。

       根据12月14日的公告，Kymera对多达132名健康成?和总共21名患有化脓性汗腺炎和特应性?炎的患者（丙组）分三个组别 进?了临床试验，?这个结果是针对患者组也就是丙组。甲组是健康志愿者单次剂量（SAD）递增实验，在 60 名成年?中进?的研究，乙组是在 72 名健康成年?中进?的多剂量递增 (MAD) 研究。临床试验通过改善特应性?炎患者的?损改善指数EASI（湿疹?积和严重程度指数）和瘙痒指数NRS（Numeric Rating Scale）来评估KT-474的效果。

       图2 KT-474临床数据（来源：Kymera视频会议）

       临床适应症：特应性皮炎 （AD）

       试验中收集的AD临床终点包括EASI评分，瘙痒峰值NRS和vIGA-AD。瘙痒峰值NRS用于推导NRS峰值瘙痒响应率。结果如下表所示，所有患者的vIGA-AD（Validated Investigator Global Assessment）均稳定或改善。

       （资料来源：Kymera视频会议）

       临床适应症: 化脓性汗腺炎 （HS）

       试验中收集的HS临床终点包括AN计数，疼痛NRS，瘙痒NRS和HS-PGA。AN计数和疼痛NRS也用于得出0/1/2，HiSCR和疼痛NRS30应答率。对所有患者进行分析，包括非常严重（n = 12）和仅中度至重度疾病的患者（n = 10）。结果如下表所示，HS-PGA在所有患者中均稳定或改善。

       （资料来源：Kymera视频会议）

       Kymera 评估了 KT-474 对化脓性汗腺炎临床反应（HiSCR50）、瘙痒峰值 Pain NRS（瘙痒症）、Pain NRS30（疼痛指数）以及化脓性汗腺炎患者脓肿和炎性结节数（AN）的影响。根据这些积极结果，赛诺菲和Kymera决定明年进? KT-474 的临床二期试验。

       除了KT-474，Kymera 公司正在针对 MYD88 突变 B 细胞癌（B cell malignancies）进? STAT3 降解药物 “KT-333”和 IRAK4/IMiD 降解药物“KT-413”的针对白血病和实体癌的临床一期试验。KT-333 和 它计划在明年初开始针对?癌和实体癌的 一 期临床试验。

       图3 kymera公司的药物管线（来源：Kymera）

       超500亿美元自免药物市场，PROTAC能否破局？

       笔者的母亲就深受自身免疫疾病的折磨，这类疾病往往难以确诊，即使能够准确诊断，但目前的治疗手段有限，几乎没有真正的靶向药物和根治性疗法。它需要依靠免疫抑制药物关闭免疫系统的功能来达到缓解症状的效果。即便如此，患者治疗后的缓解率并不理想，产生耐药的可能性仍然很大。

       并且由于免疫系统大规模关闭，往往会导致各种严重的副作用，主要是各种感染，如细菌、真菌、寄生虫和病毒感染。在新冠肆虐的背景下更是苦不堪言。一些免疫抑制治疗甚至会增加患癌症的机会。因此，可以说自身免疫系统疾病是和癌症一样难治、受苦的一大类疾病。

       在此背景下，与癌症等疾病的治疗类似，如何在降低药物副作用的同时提高疾病的缓解率，是自身免疫性疾病治疗的课题。

       目前最重要的治疗方法是使用单克隆抗体或抑制各种细胞因子信号的小分子药物来阻断免疫系统的内部信号通路。知名药物包括药王阿达木单抗 (TNFα)、恩博 (TNFα)、利妥昔单抗 (CD20)、优特克单抗 (IL-12/IL-23)、达比妥 (IL-4α)、苏金单抗 (IL-17a)、托珠单抗 (IL-6R) )、托法替尼(Jak1、Jak3)、Omelizumab、Tyford、芬戈莫德等，主要用于治疗类风湿性关节炎(RA)、银屑病(Psoriasis)、炎症性肠病(Inflammatory bowel disease)、多发性硬化症(Multiple sclerosis)等等。据统计自免药物市场容量超过500亿美元。

       而Kymera 的蛋白降解剂针对的 IRAK4 是免疫系统 IL-1 家族和 TLR 家族这两大信号通路交汇的最重要的节点。靶向IRAK4 理论上可以通过口服用药同时阻断上游信号，能够直接从一开始就抑制住后面的关键免疫反应信号TNFα 和 IL-6的表达。

       图4 IRAK4降解剂机理以及相对抑制剂的优点。（来源：kymera视频会议）

       图5 IRAK4降解剂有望成为免疫炎症疾病的Best-in-class药物（来源：Kymera视频会议）

       而且笔者也注意到社交媒体对KT-474的结果也有不乐观的意见，在相关讨论中，有投资者表示对于一期实验的结果要保持谨慎乐观，毕竟不少大厂的失败案例就在眼前。

       另外今年年初，辉瑞公司停止了IRAK4抑制剂对化脓性汗腺炎的临床3期试验，打击了业界对该药物靶点的信心，但包括海外的Gilead，国内的朗来科技等公司仍在该领域不断前进。值得注意的是他们集中研发抑制剂而不是像Kymera的蛋白降解药物（TPD）。

       从宏观角度来看，包括类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、克罗恩病及狼疮等数十种疾病的自免药物市场容量超过500亿美元，目前全球最畅销药物前十名中就有三种自身免疫疾病药物。在自免药物市场是否能涌现出具有潜在同类最 佳、跨多种适应症的降解药物？让我们拭目以待。

       参考资料：

       1. Kymera公司官网新闻：https://investors.kymeratx.com/news-releases/news-release-details/kymera-announces-positive-results-phase-1-clinical-trial

       2. IRAK4蛋白降解——治疗自身免疫系统疾病的潜在新型靶点：https://xueqiu.com/1364079979/180571953

       3. PROTAC 靶向 IRAK4 进行降解论文综述：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31312412/

       4. GSK关于IRAK4的论文：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsmedchemlett.9b00219

       5. Kymera 12 月 14 日会议录像: https://kymera-therapeutics-december-2022-investor-webcast.open-exchange.net/webcast