https://www.cphi.cn 2022-12-21 13:28 来源：美通社 作者：歌礼制药有限公司
歌礼制药有限公司（香港联交所代码：1672，"歌礼"）的全资子公司甘莱制药有限公司自主研发的甲状腺激素受体β（THRβ）激动剂ASC41用于治疗肝穿活检证实的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的52周II期临床试验入组顺利推进。ASC41 II期临床试验是由中国生物技术公司发起的目前进展最快的疗程为52周入组肝穿活检证实NASH患者的II期临床试验，于2022年10月初完成首例患者入组。全部患者入组预计于2023年第三季度底完成。
2022年12月19日，Madrigal Pharmaceuticals, Inc.公布了Resmetirom (MGL-3196) 疗程为52周的治疗肝穿活检证实的NASH患者III期临床数据。ASC41与Resmetirom临床试验方案对比见表1。
表1. 歌礼ASC41 II期试验 VS Madrigal Resmetirom III期试验
| ASC41 II期 | Resmetirom III期 | |
| 靶点 | THRβ | THRβ |
| 剂量 |
安慰剂、2毫克ASC41、4毫克ASC41，一天一次 |
安慰剂、80毫克Resmetirom、100毫克Resmetirom，一天一次 |
| 是否需要肝穿 | 是 | 是 |
| 治疗周期 | 52周 | 52周 |
| 入组人数 | 180人 | 约1000人 |
| 比例 | 1:1:1 | 1:1:1 |
| 入组人群 | 肝穿活检确证的NASH患者，纤维化程度为F1（不超过15%）、F2或F3，并伴有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动评分（NAS）≥4 | 肝穿活检确证的NASH患者，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动评分（NAS）≥4并伴随1A（不超过3%）、IB阶段纤维化，总纤维化程度为F1的不超过15%；F3至少50%；其余为F2患者 |
| 组织学改善的疗效终点 | 第52周NASH缓解至少达到非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动评分（NAS）降低≥2分（炎症或气球样变改善）且纤维化无恶化；或纤维化改善1分且非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动评分（NAS）无恶化 | 第52周NASH缓解至少达到非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动评分（NAS）降低≥2分且纤维化无恶化；或纤维化改善1分且非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）活动评分（NAS）无恶化 |
| 次要关键终点 | 第12、24和52周LDL-C下降比例 | 第24周LDL-C下降比例 |
ASC41是歌礼自主研发的一款肝 脏靶向性前体药物，其活性代谢产物可选择性激活甲状腺激素受体β（THRβ）。2021年1月，歌礼宣布ASC41完成一项随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增的I期临床试验，试验人群为65位低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）大于110 mg/dL的受试者。经过14天每日口服一次ASC41片剂治疗后，受试者的LDL-C显著降低 (https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/454.html) 。2021年2月，歌礼宣布ASC41在超重和肥胖受试者中取得的良好的临床试验结果。数据表明经过14天每日口服一次ASC41片剂治疗后,受试者的LDL-C显著降低 (https://www.ascletis.com/news_detail/175/id/462.html) 。不同剂量的ASC41和Resmetirom每日口服一次治疗后，LDL-C降低数据比较见表2。
表2. 经14天每日口服一次治疗后，受试者的LDL-C降低：
ASC41 VS Resmetirom （非头对头）
| LDL-C | 2毫克 | 5毫克 | 10毫克 | 20毫克 | 50毫克 | 80毫克 | 100毫克 | |
| ASC41* | ASC41* | Resme tirom** | ASC41*** | Resme tirom** | Resme tirom** | Resme tirom** | Resme tirom** | |
| 14天治疗后相对基线变化(平均值）% | -32.8 % | -40.8 % | 3.2 % | -44.8 % | 8.8 % | -11.3 % | -25.4 % | -20.9 % |
* 数据来自 ASC41-I期研究
** 数据来自 Taub et al. Atherosclerosis 230 (2013) 373-380
***数据来自 ASC41-1b期研究
2021年9月，歌礼在美国完成了ASC41口服片剂的健康受试者药物相互作用和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者药代动力学（PK）的I期临床试验。ASC41主要通过CYP3A4代谢形成活性代谢物ASC41-A，ASC41-A是一种选择性甲状腺激素受体β激动剂。该临床研究结果表明ASC41/ASC41-A与NASH患者人群常用的抗抑郁药物（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），其中大部分为轻度/中度CYP3A4抑制剂）之间产生具有临床意义的药物相互作用的可能性小；ASC41/ASC41-A的药代动力学特征在健康受试者与NAFLD患者中无显著差异。
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