它来了，它来了。治疗NASH（非酒精性脂肪肝炎）的药物，终于要来了。

       12月19日，Madrigal公司宣布，其在研NASH药物resmetirom III期临床成功，上市近在咫尺。受此消息影响，Madrigal盘前暴涨212.13%，开盘后持续上涨。

       一个临床III期成功的药物，为何会有这么大的反响。这背后和NASH药物研发难度较大有关。自1980年NASH这一疾病被提出以来，针对NASH药物的研发，已经四十多年都没有取得实质性进展。NASH药物研发具体难在哪里？

       发病机制复杂，药物研发类似盲人摸象

       非酒精性脂肪肝炎是一种由非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic Fatty Liver Disease，NAFLD）进展而来的严重慢性肝 脏疾病。

       根据流行病学调查，全球的NAFLD患病率约为25%，其中10% - 30%最终会发展为NASH，这意味着全球的NASH患者在1.9亿至5.8亿之间。

       作为一种常见的慢性肝病，NASH与肝 脏中脂肪堆积直接相关，其可导致慢性肝 脏炎症和肝细胞损伤，并可进展为肝纤维化、肝硬化，最终导致肝功能衰竭或肝癌。

       NASH致病机理非常复杂，目前认为其主要与脂肪酸累积、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等有关，但最重要的致病途径是什么还尚无定论。因此，对于药企来说，NASH药物研发很大程度上都是在盲人摸象，难度不言而喻。

       在监管层面，药监部门对NASH药物的临床终点规定严格。FDA指出NASH的可靠诊断和对于NASH发展阶段的判断，只能通过肝活检标本的组织病理学检查来进行。因为NASH是一种弥散性的病变， 采用快速穿刺方法，从肝内抽取少量的肝组织，直接在显微镜下观察其组织形态的改变，能比较准确地反映出病变的性质和程度。由于肝活检是一种侵入性手术，会产生一些副作用；而且一些患者不愿意进行活检。因此，这一要求无疑增加了NASH药物的获批难度。

       近年来，NASH新药研发临床试验失败案例频发。

       2019年4月，吉利德（Gilead Sciences）的NASH在研药物ASK1抑制剂selonsertib，在III期临床试验中遗憾失败。

       这一名为STELLAR-4的III期临床试验招募了877例NASH诱发代偿期肝硬化患者，比较2个剂量的selonsertib和安慰剂对纤维化的影响。

       结果显示，用药48周18 mg组有14.4%、6 mg组有12.5%、安慰剂组有12.8%患者至少改善一级纤维化，错过预先设置的48周临床终点，受此消息影响吉利德股票在收盘交易中下滑3.5%。

       2020年10月，辉瑞在公司网站产品研发管线和三季度报告中宣布，其开发的danuglipron(PF-06882961)+PF-06865571用于伴有肝纤维化的NASH中的I期临床试验已停止，danuglipron将不再作为NASH的潜在治疗药物被推进。

       Danuglipron是一款胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）激动剂。除了danuglipron药物外，辉瑞还于2021年7月，放弃了另一NASH候选药物——酮基激酶（KHK）抑制剂PF-06835919。

       而来自美国Intercept公司的FXR激动剂——奥贝胆酸（OCA），曾被看作是最有希望的一款治疗NASH的药物，这是一款FXR激动剂。在III期临床试验中，奥贝胆酸曾达到了改善一级纤维化的终点。但是因为其副作用问题，FDA认为奥贝胆酸不能证明获益大于风险，因而拒绝批准该药用于NASH的治疗。

       百折不挠，NASH治疗终迎曙光

       频频失败的临床试验，并未影响前赴后继的药企，也许这就是创新药研发的意义。终于，来自Madrigal公司的好消息为NASH治疗带来了曙光。

       Resmetirom是Madrigal公司在研的一款肝 脏靶向的甲状腺激素受体－β（THR-β）激动剂。

       甲状腺激素通过激活肝细胞中的β受体，在肝功能中发挥重要作用。在人体中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝 脏脂肪变性的活性。

       通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，THR-β有助于减少脂肪毒 性并改善肝功能，进而减少肝 脏脂肪。而在NASH患者的肝 脏中，THR-β受体活性水平降低，因此THR-β激动剂是治疗NASH的潜在治疗手段之一。

       其III期临床试验MAESTRO-NASH是一项双盲、随机、安慰剂对照研究，其临床结果完全采用了肝活检的金标准。

       在为期52周的连续肝活检研究中，950多例晚期肝纤维化（F2期和F3期）NASH患者接受了resmetirom治疗，与安慰剂相比，每日口服80 mg和100 mg剂量的resmetirom既达到了治疗一年后NASH缓解的主要终点，也达到了降低低密度脂蛋白胆固醇的次要终点。

       安全性方面两种剂量均耐受良好，80mg、100mg和安慰剂的SAEs发生率分别为11.8%, 12.7% 和12.1%。目前来看，resmetirom距离上市仅一步之遥。

       国内一众药企角逐蓝海市场

       据弗若斯特沙利文报告，2020年全球NASH药物市场达到19亿美元，到2030年NASH市场将增长到322亿美元。国内众多药企嗅到了这一蓝海味道，纷纷入局。

       歌礼制药的NASH在研新药——ASC41是一款THR-β激动剂，刚刚于今年10月完成II期临床首例给药，II期临床试验将入组约180例肝穿活检证实的NASH患者，患者入组预计于2023年第三季度完成。

       拓臻生物的NASH在研药物——法尼醇X受体（FXR）激动剂——TERN-101正在进行II期试验。

       FXR是肝 脏和小肠中大量表达的一种核受体。胆汁酸是FXR的天然配体，胆汁酸与FXR的结合以及对FXR的激活对于调节胆汁酸合成、脂质代谢、炎症和纤维化的细胞通路的调控至关重要。

       TERN-101是高效非胆汁酸类FXR激动剂，目前正在开发用于治疗NASH。在IIa期LIFT临床试验中，在100例推测的非肝硬化NASH成人患者中，评估口服5 mg、10mg和15 mg剂量的TERN-101的安全性、耐受性、疗效和药代动力学。

       研究结果显示，在LIFT试验中，TERN-101普遍耐受良好，在各治疗组中不良事件发生率相似。所有治疗相关不良事件均为轻度/中度，且没有明显的剂量关系。

       除歌礼、拓臻外，赫吉亚生物的Kylo-0603、诚益生物的ECC4703也已经申报临床。

       其中赫吉亚生物的Kylo-0603为GalNAc偶联的THR-β激动剂，进一步提高了肝靶向性。

       诚益生物的ECC4703也是一款THR-β激动剂，在临床前研究中，ECC4703已证明相较部分激动剂的优效性，并且在NASH和血脂异常的动物模型中显示出优异的疗效。

       除了THR-β、FXR靶点外，PPAR，GLP-1等靶点也是NASH的有力竞争者，根据湘财证券统计数据，目前国内共有89个NASH新药在研项目，大部分项目尚处于早期阶段。未来谁将率先突围，我们拭目以待。

       参考：

       1. YOUNOSSI Z, ANSTEE QM, MARIETTI M, et al. Global burden of NAFLD and NASH: Trends, predictions, risk factors and prevention[J]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2018, 15(1): 11-20. DOI: 10.1038/nrgastro.2017.109.[2] Harrison S A, Bashir M R, Guy C D, et al. Resmetirom (MGL-3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial [J]. Lancet (London, England) 2019, 394(10213): 2012-24. DOI: 10.1016/s0140-6736(19)32517-6；

       2. Gilead announces topline date from phrase 3 STELLAR-4 study of selonsertib in compensated cirrhosis due to nonalcoholic；

       3. Friedman SL, Neuschwander-Tetri BA, Rinella M, et al. Mechanisms of nafld development and therapeutic strategies. Nat Med[J]. 2018, 24: 908-922.