据药智数据统计，2022年美国FDA共批准了37款新分子实体/新生物制品。与去年相比，总数有所下降，去年FDA共批准了50款新药。

       图1 FDA近10年批准药物的情况

       数据来源：药智数据

       按照适应症，抗肿瘤药物依然占据主导地位，共有12款抗肿瘤药物，占比32.4%，比2021年略有下降（35%）。处于第二位的是用于炎症免疫相关疾病的药物，共有6款药物，其中三款是针对银屑病、一款针对多发性硬化症、一款滴眼液以及一款治疗特应性皮炎的药物。

       在所批准的37种药物中，小分子药物（包括复方制剂、造影/成像试剂），有19种，占51.4%，比去年下降约10%；相应地，生物制剂（包括抗体、肽类药物等），18种，包括10款抗体、3款多肽等，共占比48.6%。这一数据显示，当前，小分子药物依然占主要地位，但随着生物技术的发展，小分子药物面临较大压力。

       图2 2022年FDA所批准药物的类别

       数据来源：药智数据

       尽管2022年FDA批准的药物数量比前两年有所下降，但是今年依然有诸多亮点：

       ● 批准了多种创新疗法，包括全球首 款T-细胞受体疗法、1款针对肌萎缩侧索硬化症（渐冻症）的疗法；

       ● 批准了首 款针对LAG-3的复方制剂，这是继CTLA-4、PD-1/PDL1之后，第三类用于肿瘤治疗的免疫检查点抑制剂；

       ● 批准了首 款能够干预1型糖尿病进程的药物；以及4款针对罕见病的药物。

       以下摘取部分做简要分析。

       1、全球首 款T-细胞疗法：Kimmtrak®(tebentafusp)

       图片来源：Drug Hunter

       2022年1月26日，Kimmtrak®(tebentafusp)被批准用于治疗HLA-A*02:01阳性、不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤成年患者。

       Tebentafusp的批准创造了几个第一：作为第一个获得FDA监管批准的T细胞受体疗法；第一个获得FDA监管批准用于治疗实体瘤的双特异性T细胞诱导剂；以及第一个也是唯一一个获得FDA批准用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤的疗法。

       葡萄膜黑色素瘤是一种毁灭性的疾病，通常导致病人在转移后一年内死亡。Tebentafusp的批准代表了治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的重大模式转变，并首次为这种侵袭性癌症患者提供了希望。

       Tebentafusp的批准是基于III期IMCgp100-202临床试验的结果，该试验由Nathan等人于2021年9月发表在《新英格兰医学杂志》上。这项随机关键性试验评估了Tebentafusp在先前未经治疗的转移性黑色素瘤患者中的总生存率。

       近400名患者以2:1的比例被随机分配接受Tebentafusp和对照组（pembrolizumab、ipilimumab或dacarbazine）。试验数据显示，tebentafusp作为一线治疗，显示了中位总生存期的优势。

       截至2022年3月31日的第一季度，Immunocore公司报告的KIMMTRAK和前期产品净收入为1380万美元。

       2、“渐冻症”孤儿药：Relyvrio

       图片来源：Relyvrio主页

       2022年9月29日，FDA批准由Amylyx制药公司开发的药物Relyvrio（苯丁酸钠和牛磺酸钠）用于治疗成人肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS），这是基于一项小型2期临床试验（NCT03127514）的良好数据。

       这种药物对ALS患者发挥治疗作用的机制尚不清楚。一个解释是它们可以改善细胞内线粒体和内质网的健康状态，从而延缓神经细胞的死亡。临床前试验表明，这两种药物联用的协同效应，能够将神经细胞因为氧化应激而产生的死亡减少90%。FDA曾授予Relyvrio孤儿药资格和优先审评资格。

       一项大型的3期研究（NCT05021536）正在进行，以确认苯丁酸钠和牛磺酸钠在该患者群体中的安全性和有效性。

       在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组的研究中，共有137名ALS患者被随机分配到2:1接受苯丁酸钠和牛磺酸钠（n=89）或安慰剂（n=48），为期24周。

       数据显示，接受苯丁酸钠和牛磺酸钠治疗的ALS患者与接受安慰剂治疗的患者相比，日常功能的临床评估下降速度更慢，中位总生存期更长。

       此外，对所有随机化受试者长达3年的随访显示，在试验开始时就接受Relyvrio治疗的患者，与最初接受安慰剂治疗，在开放标签阶段转为Relyvrio治疗的患者相比，死亡风险降低了44%（HR 0.56；95%CI，0.34-0.92）。并且始终接受Relyvrio治疗组中位生存期比最初接受安慰剂治疗的患者组延长了6.5个月（25.0个月VS.18.5个月）。

       使用Relyvrio最常见的不良反应是腹泻、腹痛、恶心和上呼吸道感染。对于患有干扰胆汁酸循环的疾病的患者，可能会增加腹泻恶化的风险。此外，该产品含盐量高，所以对高盐摄入敏感的患者应考虑每日钠的摄入量。

       3、全球首 款以LAG-3为靶点的药物：Opdualag

       图片来源：Drug Hunter

       2022年3月18日，FDA批准nivolumab和relatlimab-rmbw（Opdualag，百时美施贵宝公司）用于12岁或以上不可切除或转移性黑色素瘤的成人和儿童患者。Opdualag是LAG-3阻断抗体relatlimab和PD-1阻断抗体nivolumab的固定剂量组合。Opdualag的上市，使LAG-3成为继PD-1/PD-L1、CTLA-4后第三个应用于临床的免疫检查点。

       一项随机（1:1）、双盲的试验评估了Opdualag的疗效（RELATIVITY-047（NCT03470922）），该研究在714名先前未经治疗的转移性或不可切除的III或IV期黑色素瘤患者中进行。

       该试验排除了患有活动性自身免疫疾病、需要用中度或大剂量皮质类固醇或免疫抑制药物进行系统治疗的医疗条件、葡萄膜黑色素瘤以及活动性或未经治疗的脑或外周转移的患者。

       患者随机接受Opdualag（nivolumab 480毫克和relatlimab 160毫克），每4周静脉输注一次，或nivolumab 480毫克，每4周静脉输注一次，直到疾病进展或不可接受的毒 性。

       主要疗效指标是无进展生存期（PFS），由盲法独立中央审查（BICR）使用RECIST v1.1确定。该试验表明，与尼伐卢单抗相比，通过BICR，Opdualag的PFS有明显改善（HR=0.75；95%置信区间[CI]：0.62,0.92；P值=0.0055）。Opdualag组的中位PFS为10.1个月（95%CI：6.4，15.7），nivolumab组为4.6个月（95%CI：3.4，5.6）。

       一个额外的疗效结果指标是总生存期（OS）。最终对OS的分析没有统计学意义（HR=0.80；95%CI：0.64，1.01），Opdualag组的中位OS未达到（NR）（95%CI：34.2，NR），nivolumab组为34.1月（95%CI：25.2，NR）。

       Opdualag最常见的不良反应（≥20%）是肌肉骨骼疼痛、疲劳、皮疹、瘙痒和腹泻。最常见的实验室异常（≥20%）是血红蛋白减少、淋巴细胞减少、AST增加、ALT增加和钠减少。

       4、全球首 款减缓1型糖尿病进程的药物：TZIELDTM（Teplizumab）

       2022年11月17日，FDA批准了Teplizumab（TZIELDTM）作为首 个也是唯一的免疫调节疗法，用于可延缓8岁及以上的2期T1D成人和儿童患者的3期T1D发病。这是自100年前发现胰岛素以来对该病症的最大治疗突破。

       Teplizumab最早是芝加哥大学开发的一种人源化抗CD3单克隆抗体（mAb），然后在MacroGenics公司进一步开发。礼来公司早在2007年就从MacroGenics公司获得了该药物的许可。但是在一项针对1型糖尿病（T1D）的III期临床试验中，期试验未能达到主要终点。随后，该药物被Provention生物公司收购，该公司根据原始试验的子集分析重新启动了开发。

       针对Teplizumab的糖尿病预防的一项关键的随机、双盲、事件驱动、安慰剂对照试验（TN-10研究）显示Teplizumab可以推迟I型糖尿病的进展。

       Teplizumab最常见的副作用包括某些白血球水平下降、皮疹和头痛。Teplizumab的使用伴随着警告和预防措施，包括预先用药和监测细胞因子释放综合征的症状；严重感染的风险；一种叫做淋巴细胞的白细胞水平下降；超敏反应的风险；在开始使用Teplizumab之前需要进行所有适龄的疫 苗接种；以及避免与Tzield同时使用活疫 苗、灭活和mRNA疫 苗。

       5、四款针对罕见病的新药，包括

       1)Pyrukynd

       图片来源：Drug Hunter

       2022年2月17日，FDA批准了口服的小分子丙酮酸激酶激活剂Pyrukynd。Pyrukynd由FDA根据优先审查进行审查，该药曾被FDA授予“孤儿药”称号，是一种用于治疗影响少于20万人的罕见疾病的药物。

       2)Ztalmy®(ganaxolone)

       图片来源：Drug Hunter

       2022年3月18日，FDA批准Ztalmy（ganaxolone）用于治疗2岁及以上患者的细胞周期蛋白依赖性激酶-5（CDKL5）缺乏症（CDD）相关的癫痫发作。这是第一个治疗与CDD相关的癫痫发作的方法，也是第一个专门治疗CDD的方法。

       3)Amvuttra

       2022年，6月13日，FDA批准了Alnylam制药公司的Amvuttra，这是一种用于治疗遗传性转甲状腺素（hATTR）淀粉样变性多发性神经病的新型疗法。

       Amvuttra被归类为一种基因沉默剂，旨在抑制肝 脏中转甲状腺素（TTR）蛋白的产生，从而降低TTR在体内的水平，防止淀粉样蛋白的堆积和器官损伤。这一批准是在HELIOS-A III期研究的积极结果之后作出的，在该研究中，使用RNAi疗法的患者在18个月时达到了所有次要终点。

       4)Xenpozyme

       2022年8月31日，FDA批准Xenpozyme（Olipudase alfa）用于酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）的儿童和成人患者的静脉注射，这是一种导致过早死亡的罕见遗传性疾病。Xenpozyme是第一个被批准用于治疗ASMD患者的与中枢神经系统无关的症状的药物。

       附：2022年FDA批准的新分子实体（蓝色底纹）/新生物制剂（橙色底纹）

       数据来源：药智数据

       参考资料

       1.FAD：Novel Drug Approvals for 2022

       2.Drug Hunter:https://drug hunter.com/