2022年12月27日，人工智能（AI）驱动的临床阶段生物技术公司英矽智能提名靶向KAT6A的临床前候选药物用于ER阳性/HER2阴性乳腺癌的治疗。此次提名的临床前候选化合物是由英矽智能的小分子设计平台Chemistry42协助生成。该候选化合物在体内及体外ER+/HER2-乳腺癌模型中表现出良好的活性，它还具有良好的体外ADME特性和体内药代动力学特征。团队已经启动了对该化合物IND-Enabling研究，以推动这一内部研发项目进入临床阶段。

       KAT6的结构及功能

       赖氨酸乙酰转移酶(Lysine acetyl transferases，KATs)催化组蛋白和非组蛋白上赖氨酸残基的乙酰化。目前，在已确定的KATs中，许多KATs基于氨基酸序列同源性属于三个家族之一：MYST家族，p300/CBP家族和GCN5相关乙酰转移酶家族(GCN5/PCAF，又称KAT2A /KAT2B)。KAT6属于乙酰转移酶的MYST家族，包括五个成员：KAT5, KAT6A(MOZ、MYST3)， KAT6B(MORF、MYST4)、KAT7和KAT8。

       MYST家族的成员共享一个高度保守的MYST结构域，由乙酰辅酶a结合基序和一个PHD(植物同源结构域)型锌指结构域组成。KAT6A和它的类似物KAT6B分别是2004和2073个氨基酸长的蛋白质，由一个双PHD锌指结构域和一个N端MYST结构域以及一个富含谷氨酸/天冬氨酸的区域和C端有富含丝氨酸/蛋氨酸的区域组成。

       KAT6A和KAT6B通过其MYST结构域与BRPF1/2/3相互作用，后者介导与ING5(或类似物ING4)及MYST/ MEAF6的相互作用，形成四聚体复合体。该复合体的BRPF1和ING4/5亚基也是组蛋白修饰的读本，可能增强了复合体的亲和力和特异性。这种四聚物可以乙酰化组蛋白H3尾部的赖氨酸残基。组蛋白赖氨酸残基H3K9和H3K23乙酰化需要KAT6A组蛋白乙酰转移酶(HAT)，而在体内正常的H3K23乙酰化需要KAT6B，这些组蛋白修饰过程均与转录活性基因相关。

       图1. KAT6A/KAT6B的结构与功能

       KAT6与肿瘤发生

       1996年，KAT6A最初在急性髓性白血病的染色体易位中被发现，该易位产生了由KAT6A-CREB结合蛋白(KAT6A-CBP)组成的融合蛋白。随后，在肾细胞癌和腹膜后平滑肌瘤中分别发现了KAT6A与转录因子E3 (TFE3)及KAT8调控的NSL复合体亚基1 (KANSL1)的融合。这些融合蛋白导致功能异常，影响组蛋白修饰和基因表达调节。染色体重排产生了异常蛋白，这些融合产物可能会解除对KAT6A、KAT6B依赖基因表达的调控。

       图2. KAT6A/KAT6B的在各种肿瘤中的突变情况

       根据cBioPortal报道, KAT6A和KAT6B的体细胞突变频率分别为2.7%和2.3%，而KAT6A和KAT6B在不同类型癌症中的异常表达包括突变、基因组扩增、缺失或融合。KAT6A在多种类型的癌症中被发现表达失调或异常，包括白血病、乳腺癌、胶质母细胞瘤、子宫癌、卵巢癌、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、小细胞肺癌和几种腺癌。KAT6B在各种类型的癌症中也被发现表达失调或异常，包括小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤和一些腺癌。

       KAT6A的表达促进了肿瘤细胞的增殖和肿瘤的生长。在多形性胶质母细胞瘤和雌激素受体阳性乳腺癌中，KAT6A过表达与癌症进展密切相关，且与GBM患者预后不良相关。在卵巢癌和肝细胞癌患者中，KAT6B过表达与预后不良相关，而在卵巢癌、乳腺癌和HCC细胞系中，KAT6B的表达下调导致细胞周期停滞，肿瘤细胞增殖和迁移减少。

       KAT6蛋白在肿瘤进展中作用的分子机制尚不清楚，需要进行更多的研究来揭示KAT6A/B调控关键细胞过程。最近的一些研究表明，在雌激素受体阳性且KAT6A过表达的乳腺癌中，KAT6A通过与其启动子结合来调节雌激素受体α的表达。KAT6A在这些细胞中表达下调可抑制肿瘤细胞生长，而在KAT6A低表达的癌细胞和正常细胞中则无此作用。在前列腺癌细胞中，KAT6B通过调节PI3K和AKT信号通路来促进肿瘤细胞增殖。具体而言，敲低KAT6B后，该通路的核心成分PIK3CA下调，AKT磷酸化水平降低。除此之外，KAT6B还被发现在舌鳞癌中调节PI3K/AKT/NF-kB通路。人舌癌细胞系CAL27中KAT6B的敲除导致PI3K和AKT磷酸化降低以及NF-kB活性降低。

       小分子KAT6抑制剂

       Walter and Eliza Hall研究所、Monash医药科学研究所及 CRC Walter and Eliza Hall研究所、Monash医药科学研究所及Cancers Therapeutics CRC的合作开发KAT6A蛋白的竞争性拮抗剂WM-8014及WM-1119，该工作于2018年8月在nature上发表。研究人员采用高通量筛选的方法获得CTx-0124143（KAT6A IC50 = 0.49 μM），通过优化获得了对KAT6A和KAT6B的IC50分别为8nM和28nM的化合物WM-8014，经过进一步优化获得WM-1119。

       WM-8014在体外和斑马鱼肝细胞癌模型中促进致癌基因诱导的衰老，具有更高的生物利用度的WM-1119可阻止小鼠淋巴瘤的发展。且化合物在临床前模型研究中具有良好的耐受性，治疗组小鼠无明显不良反应。

       图3. CTx-0124143、WM-8014及WM-1119的结构及体外活性

       辉瑞

       辉瑞与CTXT合作申请的KAT6抑制剂的化合物专利于2020年公布。专利中保护的化合物具有苯并异恶唑磺酰胺结构，其中部分化合物对KAT6A/KAT6B的Ki值达到nM级别。2022年，辉瑞与CTXT合作申请的KAT6抑制剂联合用药专利公布。专利中公布了化合物E在ER阳性乳腺癌的PDX模型中与CDK4抑制剂、雌激素受体联用的药效数据，化合物E在单用及联用的情况下均展现出显著肿瘤抑制的效果。

       图4. 辉瑞的KAT6抑制剂在ER阳性乳腺癌的PDX模型中的药效

       PF-07248144 （ONE-002）是辉瑞与Oncology One联合开发的KAT6A表观修饰剂，临床试验（NCT04606446）从2020年11月19日开始，评估PF-07248144在局部晚期或转移性ER+ /HER2-乳腺癌、去势抵抗性前列腺癌、非小细胞肺癌患者身上的安全性和有效性。

       拜耳

       拜耳与The board institute合作申请的KAT6抑制剂的化合物专利公布于2020和2022年公布。专利中公开的化合物具有苯并呋喃磺酰胺结构，其中的部分化合物对KAT6A/KAT6B的IC50值达到nM级别。

       目前拜耳没有公开KAT6抑制剂管线。