基因疗法是指通过添加新的基因或修复体内变异的基因而发挥作用。它通过调控上游DNA的遗传信息，来纠正致病基因，进而改变下游蛋白质的表达。作为一种有望彻底治愈疾病的手段，基因疗法备受关注。但是其高昂的价格让人望而却步。

       获批产品价格一再刷新记录

       2022年，共有5个基因治疗药物获批，分别是Upstaza、Zynteglo、Roctavian、Skysona和Hemgenix。

       2022年获批的基因疗法

       （根据公开资料整理）

       2022年7月20日，PTC Therapeutics宣布，其基因疗法Upstaza获欧盟委员会上市许可，用于18个月及以上芳香族L－氨基酸脱羧酶 (AADC) 缺乏症的治疗。

       AADC缺乏症是一种致命的罕见遗传疾病，由编码ADCC酶的多巴脱羧酶（DDC）基因变异引起。ADCC酶的缺乏会导致多巴胺和血清素无法被合成，而多巴胺的缺乏会导致患者出现运动障碍，包括运动功能减退、肌张力障碍等。遭遇该基因缺乏的儿童，将面临发育迟缓（尤其是运动机能）、生命缩短等问题，也会出现癫痫样眼科发作、频繁呕吐、睡眠困难等症状。

       Upstaza是一种以2型腺相关病毒（AAV2）为载体的体内基因疗法，AADC患者由于编码AADC酶的基因出现突变而致病，而AAV2携带编码AADC酶的健康基因，以基因补偿的形式达到治疗效果。通过立体定向外科手术进行给药，理论上一次给药长期有效。Upstaza是第一个获批的针对AADC 缺乏症的基因疗法，也是第一个直接注入大脑的上市基因疗法。

       2022年8月17日，美国蓝鸟生物（Bluebird Bio）宣布FDA批准其基因疗法产品Zynteglo（beti-cel）用于治疗需要定期输血的β－地中海贫血患者，覆盖人群涵盖所有基因型的成人、青少年和儿童。Zynteglo的定价为280万美元。

       值得注意的是，Zynteglo曾在2019年6月于欧盟获批上市，后来因与欧洲医保公司在售价上产生分歧，于2021年10月整体退出欧洲市场。

       2022年8月24日，欧盟委员会（EC）批准BioMarin Pharmaceutical用于治疗A型血友病的基因疗法Roctavian(valoctocogene roxaparvovec）附条件上市，用于治疗严重A型血友病成人患者。这是全球首 款获批治疗A型血友病的基因疗法，据悉，Roctavian的定价预计在200万-300万美元之间。

       Roctavian是一种基于腺病毒的基因疗法，通过向患者体内递送凝血因子Ⅷ功能基因，恢复Ⅷ因子的产生，患者只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达Ⅷ因子，从而不再需要长期接受预防性凝血Ⅷ因子注射。

       根据研究结果显示，与入组前一年的数据相比，单次输注Roctavian后，血友病A患者的凝血Ⅷ因子使用率和需要接受治疗的年出血率（ABR）分别降低了99%和84%。总体来看，90%的试验参与者没有需要治疗的出血事件，或者与接受凝血Ⅷ因子预防性治疗相比出血事件减少。

       2022年9月16日，蓝鸟生物官宣FDA已加速批准其基因治疗药物Skysona (eli-cel）上市，用于减缓4-17岁早期活动性脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）男孩神经功能障碍的进展。这是FDA批准的针对CALD患者的首 款药物。Skysona在美国的定价为300万美元。

       2022年11月22日，澳大利亚制药公司CSL Behring宣布，其治疗B型血友病的一次性基因疗法Hemgenix获FDA批准，定价为350万美元。至此，基因疗法的高价再次被刷新。

       Hemgenix是一款一次性基因治疗产品，该疗法以腺相关病毒（AAV）为载体，通过静脉输注形式递送B型血友病所缺乏的凝血因子IX，在肝 脏中表达并产生因子IX蛋白，增加因子IX的血液水平从而限制异常出血率。据临床试验数据，受试者在接受治疗18个月后仍能稳定表达凝血因子IX，使得年平均出血率下降54%。

       从今年已获批基因治疗药物可以看出，其价格在一路走高。动辄上百万美元的定价，不是普通老百姓都能承受的。定价高已经成为了基因治疗产品的一个推广障碍。如Bluebird的Skysona和Zynteglo此前均已在欧洲获得批准，但由于治疗费用高昂，且报销问题未能得到解决，故蓝鸟生物最终选择将这两种疗法撤出欧洲。根据Bluebird公司2021年财报，Zynteglo销售额只有370万美元。

       基因治疗为何这么贵？

       基因疗法之所以价格昂贵，主要是因为患者的规模有限。由于目前基因疗法针对的多是单基因遗传病，大多属于罕见病，因此患者规模有限；其次基因疗法的制备周期较长且繁琐。其流程一般是先从患者身上提取细胞，将通过基因改造好的细胞进行培育，最后把细胞运出工厂，整个周期就需要大约70—90天。

       患者规模小且制备过程繁琐，注定基因疗法只能定高价才能覆盖研发支出。

       天价基因疗法，如何实现商业化？

       面对支付难题，一开始基因疗法研发公司采取的是分期付款，但是支付方对这种付款方式仍存忧虑。后来，基于治疗效果付费的方式，逐渐在基因疗法领域兴起。如Zynteglo、Roctavian采用的是“一次性付全款，治不好可退钱”的模式。

       其中Zynteglo采取的是，支付方在患者接受治疗前一次性支付全款；如果在接下来两年时间内，患者仍需依赖输血，则退款80%。Roctavian采取的则是与患者（付款人）签订一个5—8年的协议。在约定时间内，治疗效果消失时，就按照约定剩余期限比例退钱。目前这两种方式深受患者支持。

       在我国，已有不少商业保险公司正与药企联合探索推行风险分担合同。以CAR-T疗法为例，对治疗后疗效不佳者给予赔款，或开创对CAR-T治疗过程中发生的不良反应进行保险，或分期免息贷款等。

       未来，付款人、基因治疗相关的临床医生和企业将需要共同设计和测试新的付款模式，让昂贵但有潜在疗效的疗法能够帮助有需求的病人。在这个环节中，与医疗报销体系接触是至关重要的，包括与政府和保险公司合作，开发应用于基因治疗前期高成本开支的报销新模式。

       至此，全球已有40余款基因治疗药物获批上市，其中大部分是针对罕见病和癌症的疗法。未来，其支付模式的探索任重而道远。

       参考：

       1. Tai CH, et al. Long-term efficacy and safety of eladocagene exuparvovec in patients with AADC deficiency. Mol Ther. 2022;30(2):509-518.

       2. BioMarin Receives Positive CHMP Opinion in Europe for Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy to Treat Adults with Severe Hemophilia A.

       3. https://pharmaphorum.com/news/uniqure-csl-claim-first-okay-for-a-haemophilia-b-gene-therapy/