靶向蛋白降解技术是一种新型的药物发现策略，主要通过诱导致病靶蛋白的快速降解发挥治疗作用。它在治疗癌症、传染性、炎症和神经退行性疾病等疾病方面显示出了巨大的潜力，特别是对于那些具有“不可成药”的致病蛋白靶点的疾病。分子胶降解剂简化了传统PROTAC降解剂的结构，具有更好的成药性，极大丰富了靶向蛋白降解领域的研究。当前，分子胶正以全新的姿态进入人们的视野。

       分子胶介绍

       目前，靶向蛋白降解（TPD）技术已成为药物研发的一种开创性策略。这种方法正在成为一种新型的治疗方法，用于治疗癌症、炎症和免疫性疾病以及感染等疾病，因为其中许多疾病是由致病蛋白的异常表达驱动的。TPD具有作用范围更广、可靶向“不可成药”靶点以及克服耐药性等优势而备受瞩目。

       分子胶是一种接近诱导的小分子，它可以精确地用时间控制各种生物过程，如信号转导、转录、染色质调控和蛋白质折叠、定位和降解（图1）。分子胶作为接近的化学诱导剂，可以通过形成三元配合物促进两种蛋白质的二聚或共定位，导致不同的生物学和药理功能。

       图1.分子胶作用机制

       “分子胶”的概念最早出现在1990年代初期，免疫抑制剂环孢菌素A(CsA) 和FK506是分子胶的第一个例子，研究发现环孢菌素A和FK506以分子胶的形式发挥作用，CsA和FK506可以分别诱导亲环蛋白-CsA-钙调神经磷酸酶以及 FKBP12-FK506-钙调神经磷酸酶两种三元复合物的形成。免疫抑制剂雷帕霉素也可以作为分子胶来稳定FKBP12-雷帕霉素-FRB(mTOR)三元复合物。2013年，研究人员阐明了沙利度胺类似物作为分子胶降解剂的作用机制。从2014年后，分子胶降解剂逐渐兴起，并逐步发展成为研发人员关注的焦点（图2）。

       图2.分子胶降解剂的研发历程

       此外，类似分子胶这种化学诱导蛋白复合物的新机制正在成为探索生物过程和开发治疗药物的有效策略，它激发了从天然产物和合成分子中发现分子胶的灵感。目前，分子胶诱导的蛋白质降解已经引起了药物发现的广泛兴趣。分子胶降解剂诱导或稳定泛素连接酶和目标蛋白（底物）之间的蛋白-蛋白相互作用PPI，导致蛋白质泛素化和随后的蛋白酶体降解。分子胶通常通过增强已存在的PPI或诱导与E3泛素连接酶的底物受体形成新的PPI复合物来招募靶蛋白进行降解。

       与传统的小分子酶抑制剂或受体拮抗剂相比，分子胶降解剂有几个优点：

       1、在作用机制方面，分子胶降解剂以亚化学计量学和催化学的方式驱动目标蛋白的泛素化和降解。

       2、分子胶使以前无法获得或不可成药的靶蛋白得以降解。经典的小分子抑制剂通过结合到目标蛋白上的一个可配体的口袋来发挥作用。相比之下，分子胶不需要在目标蛋白上的结合口袋。相反，分子胶诱导或加强受体和目标蛋白之间的相互作用，这些蛋白通常不直接相互作用。

       因此，分子胶能够降解传统策略难以成药的治疗靶点，并扩大了“可用药”蛋白的范围。

       分子胶与PROTAC比较

       PROTAC和分子胶（molecular glue）是基于泛素蛋白酶体系统的靶向蛋白质降解技术的两种主要模式（图3）。其中，PROTAC是通过招募E3泛素连接酶，诱导靶蛋白靠近E3泛素连接酶，导致靶蛋白泛素化和降解。而分子胶是通过修饰泛素连接酶表面，促进或诱导E3泛素连接酶与靶蛋白之间发生蛋白-蛋白相互作用（PPI），使靶蛋白泛素化进而降解。

       此外，PROTACs的靶蛋白和分子机制是可以预测的，可以根据配体与靶蛋白的结合方式进行合理设计。而分子胶的发现则具有很大的偶然性，缺乏系统的发现手段和合理的设计策略。分子胶无法像PROTAC一样可以通过各组分大规模筛选获得，所以迄今为止发现的分子胶降解剂寥寥可数。目前，分子胶药物的发现策略主要包括：1、高通量筛选2、从天然产物中发现 3、化学基因组筛选。

       分子胶的优势在于可以通过促进泛素连接酶和靶蛋白之间的PPI，降解无配体结合的蛋白，表现出优于小分子药物的治疗效果。然而，PROTAC通常具有高分子量(MW)、较差的细胞渗透性和药代动力学PK特征，这阻碍了PROTACs在临床治疗中的发展。分子胶则具有较低的分子量、较高的细胞通透性和更好的口服吸收，符合“成药五规则”，表现出更好的成药性。因此，分子胶药物表现出极大的临床潜力。

       图3.分子胶与PROTAC对比

       分子胶降解剂最新研究进展

       目前，全球共有3款分子胶药物获批上市。分别是沙利度胺及其衍生物（来那度胺和泊马度胺）。这三款药物因具有免疫调节、抗炎和抗肿瘤作用而被美国FDA批准上市，用于治疗多发性骨髓瘤等疾病。此外，也有多款分子胶药物获批临床。国内外药企均在分子胶领域进行布局，包括：诺华、拜耳、BMS等制药巨头。这展示了分子胶药物未来巨大的市场前景。

       图4.上市或正在临床阶段的分子胶

       小结

       近年来，靶向蛋白降解（TPD）是一个富有前景的研究领域，它的出现改变了药物开发的格局，开拓了新的药物靶点和药物蓝图，为不可成药靶标的药物研发开辟了新的途径。尽管作为靶向蛋白降解剂之一的分子胶药物的研发还处于起步阶段，且分子胶药物的发现具有很大的偶然性，尚无合理设计分子胶降解剂的策略。但随着药物研发技术的不断突破与革新，我们相信会有更多的分子胶药物获批临床，推进上市，造福更多的患者。

       参考文献

       1、Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c00895

       2、Chemically induced proximity in biology and medicine. Science 2018, 359, No. eaao5902.

       3、The Rise of Molecular Glues. Cell 2021, 184, 3?9.

       4、A critical evaluation of the approaches to targeted protein degradation for drug discovery. Drug Discovery Today: Technol. 2019, 31, 5?13.