近期，网传出现了一些新型冠状病毒"阳性"康复者在康复后不久就开始剧烈运动，随后因为心肌炎导致猝死的说法。心肌炎是发生于心肌的炎症性病变，引起心肌炎最常见的病原为病毒，目前已知有30多种病毒能引起心肌损害，包括我们熟悉的流感病毒，当然，新型冠状病毒也是其中之一。不过，大多数心肌炎预后良好，可以痊愈。直接病毒损伤和宿主免疫反应引起的心脏损伤的结合是新冠相关的心肌炎的病理生理。新冠相关的心肌炎性疾病分为急性、慢性或暴发性三种情况，其中，暴发性心肌炎就是突发的严重疾病，会导致急性心力衰竭、心源性休克、危及生命的心律失常。

       心力衰竭（HF）是各种心脏疾病进展至严重阶段引起的一种复杂的临床综合征，常伴有呼吸困难、体液潴留和运动耐受性降低等病症，已经成为全世界人群死亡的首要原因。现阶段用于心力衰竭治疗的药物种类较多，如血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻滞剂（ARB）、利尿剂等已广泛应用于临床，但治疗效果有限，因此，人们仍致力于发现新的治疗药物或者药物新用途。

       传统的抗HF药物

       治疗HF的传统药物包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体阻滞剂、利尿剂、硝酸酯类药物、正性肌力药和血管扩张剂等，其中，ACEI（或ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体阻滞剂三者连用能有效改善患者的预后，被称为HF治疗的"金三角"。

       常用的RAAS抑制剂包含ACEI和ARB。ACEI可以抑制血管紧张素转化酶活性，阻断AngⅠ向AngⅡ的转化，卡托普利、依那普利等是临床常用的ACEI类药物，但由于其可抑制缓激肽的代谢，会引起干咳等不良反应，所以对于ACEI不耐受的患者，需使用ARB，如坎地沙坦、替米沙坦等，其可选择性阻断AngⅡ与AT1受体结合，抑制醛固酮的释放。ARB改善心脏功能的效果与ACEI相当，但不影响缓激肽的代谢，虽然缺少了缓激肽对机体的保护作用，但可降低干咳等不良反应的发生率。

       β受体阻滞剂以占据β受体的方式拮抗儿茶酚胺产生的激动作用，可有效地降低心率，保护心肌细胞。新型β受体阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔等可通过增强动脉血管舒张和减少单核细胞黏附和迁移来改善内皮功能，也可减少炎症细胞的数量和活性，对代谢有益，可用于动脉粥样硬化的预防，不良反应较少。

       利尿剂是唯一可以有效消除体液潴留的药物。传统利尿剂分为袢利尿剂、噻嗪类利尿剂，通过抑制肾小管重吸收以控制水钠潴留。新型利尿剂托伐普坦是一种高选择性血管加压素V2受体拮抗剂，可降低水通道蛋白2的表达，进而阻止集合管对水的重吸收，增加尿量，具有排水不排钠的作用，不会导致低钾、低钠等电解质紊乱和肾功能恶化，对伴有低钠血症的HF患者更有效。

       硝酸酯类药物（如硝酸甘油）为临床常用的血管扩张剂，其活化后生成的NO能激活可溶性鸟苷酸环化酶，增加环磷鸟嘌呤核苷（cGMP）依赖性激酶/环核苷酸门控离子通道，使细胞内游离Ca2+减少并使平滑肌细胞对Ca2+脱敏，引起血管舒张，可快速缓解症状，但连续使用易产生耐药，导致药效降低、血管内皮细胞功能紊乱，甚至扩大心肌梗死面积，故其临床合理应用尤其重要。尼可地尔是一种具有开放ATP敏感性钾离子通道和类硝酸酯双重作用的药物，能够降低介入治疗并发症的发生风险，还可以改善急性HF患者的症状及血流动。?

       正性肌力药物包括洋地黄类和非洋地黄类，洋地黄类药物通过对心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶的抑制作用，可提高细胞内 Na+水平，进而促进Na+/Ca2+交换，使细胞内Ca2+水平升高、心肌收缩力增强，同时可对肾 脏Na+/K+-ATP 酶、副交感传入神经起到抑制作用，抑制肾素分泌、肾小管对钠的重吸收及交感神经兴奋性，发挥抗心衰作用。地 高 辛是一种长期使用不增加HF患者死亡率的洋地黄类正性肌力药物，推荐应用于已使用其他抗HF药物但仍有HF症状的患者。目前，不主张长期服用非洋地黄正性肌力药治疗HF。米力农是一种磷酸二酯酶抑制剂，兼有血管扩张及强心作用，通过抑制磷酸二酯酶，升高心肌细胞磷酸腺苷浓度，增加钙浓度，强化心肌收缩能力，可用于不宜使用儿茶酚胺类药物的患者。硝普钠是较常用的血管扩张剂，可均衡地扩张全身血管，起效较快，短时间内可提升左心室顺应性，减少心肌耗氧量与后负荷，缓解左HF症状，可与多种药物联合使用。临床研究显示硝普钠联合多巴胺、去乙酰毛花苷等正性肌力药亦可有效缓解急性HF症状并改善肺功能，减轻肺水肿。

       新型抗HF药物

       1、钠-葡萄糖共转运蛋白 2 ( SGLT-2)抑制剂

       钠-葡萄糖共转运蛋白主要分布在小肠、心肌细胞和肾小管上皮细胞等处，其中SGLT-2分布于肾 脏近曲小管S1段，是一种亲和力低而转运能力高的转运体，具有重吸收 肾小球滤过液中80% ~90%的葡萄糖功能。钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT-2i）是一类新型口服降糖药，主要作用机制是通过抑制肾 脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄，降低血糖。现有研究发现，新型降糖药SGLT-2抑制剂在阻止肾 脏对葡萄糖重吸收的同时，另一作用机制为促进了尿钠排出，由此带来的渗透性利尿作用，减少了血浆容量，降低了血压及心脏前后负荷，从而缓解血管壁应力，改善心肌舒张水平，因此起到改善心衰症状和心脏功能的作用。SGLT-2抑制剂改善血流动力学是心衰获益的重要机制之一。 这种排糖与排钠作用机制，可使SGLT-2抑制剂先天就具有降糖和降低心衰风险的效能。近年来，随着SGLT-2抑制剂的心血管获益证据不断积累，无论是合并心衰高风险还是具有心衰病史，SGLT-2抑制剂均能显著降低2型糖尿病患者的心衰住院风险。

       2、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂

       血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂是一种治疗心力衰竭的新型药物，具有抑制脑啡肽酶降解和拮抗血管紧张素Ⅱ受体的双重作用，目前在射血分数降低型心力衰竭(HFrEF) 中应用的证据日益充足，在心力衰竭相关的指南、专家建议或共识中已经将其作为HFrEF的首选。

       沙库巴曲是脑啡肽酶抑制剂的前体药物，在肝 脏经羧酸酯酶分解为脑啡肽酶抑制剂沙库比利拉(LBQ657)，从而抑制脑啡肽酶对利钠肽的降解，发挥舒张血管、增加肾小球滤过率、利钠和利尿的作用。缬沙坦通过抑制血管紧张素Ⅱ1型(AT1) 受体进而对肾素-血管紧张素-醛固酮系统( RAAS) 产生抑制作用。沙库巴曲缬沙坦钠经口服后在体内迅速分解，与血浆蛋白的结合率高，透过血-脑脊液屏障程度有限，可通过肝肾双通道排泄。细胞色素P450 酶(CYP450)极少介导沙库巴曲和缬沙坦代谢，因此与影响CYP450的药物合用时不影响沙库巴曲缬沙坦钠的药动学。生物等效性试验结果显示，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦钠中的缬沙坦具有更高的生物利用度。

       3、心肌肌球蛋白激活剂

       Omecamtiv mecarbil (OM)是一种新型、选择性、特异性心肌肌球蛋白激活剂。心肌肌球蛋白是心肌细胞中的细胞骨架驱动蛋白，直接将化学能转化为能够使心肌收缩的机械力为其功能，使心脏具备正常收缩功能。OM通过与心肌肌球蛋白ATP酶催化区结合，选择性激活心肌肌球蛋白S1亚基，能够加快肌动蛋白的酶循环，提高ATP转换，加速肌动蛋白-肌球蛋白循环，产生更强的心肌收缩力，提高心脏功能。这与传统的使细胞内钙离子量增加而发挥正性肌力作用的药物不同，临床前研究表明，心肌肌球蛋白激活剂可在不影响心肌细胞内钙浓度或心肌耗氧量的情况下增加心肌收缩力。在动物模型中OM可降低外周血管阻力、平均左动脉压和左心室舒张末期压力，临床前和临床数据表明，OM可以改善心脏功能、降低心室壁应力、逆转心室重构并促进交感神经减弱。

       4、新型可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）激动剂

       鸟苷酸环化酶主要位于细胞膜及细胞质，以可溶性形式存在于细胞质中。生物信使 NO能激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环鸟苷磷酸（cGMP）信号通路。在舒张血管、抗血管平滑肌细胞增生、抗血小板聚集等方面 NO- Sgc- cGMP信号通路具有重要作用。 血管内皮产生NO后，进一步刺激sGC介导的环鸟酸苷单磷酸（cGMP）的生成。心肌内皮对 NO敏感，会通过提高细胞内 cGMP水平可以调节收缩和舒张功能。维利西呱（Vericiguat）是全球首 个被开发用于治疗慢性心衰患者的可溶性鸟苷酸环化酶激动剂类药物，于2021年1月被FDA批准用于治疗心功能不全。

       5、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）

       MRA是治疗慢性心力衰竭的基石之一。非奈利酮( Finerenone)作为一种新型的高选择性非甾体类MRA，在治疗心血管疾病、肾 脏疾病等方面效果良好，与传统的甾体类MRA相比，有着诸多优势。非奈利酮在组织分布、盐皮质激素受体(MR ) 结合、辅助因子的募集和下游基因表达等方面与甾体类MRA不同，能够高效地阻断因MR过度激活介导的炎症、纤维化及不良心血管和肾 脏事件。非奈利酮是一种高选择性的非甾体类MRA，具有高度特异性，未显示L-型钙离子通道活性，并对65种不同的酶和离子通道无显著影响。

       临床研究充分证明了非奈利酮对2型糖尿病合并慢性肾 脏病患者的心肾保护作用。对于2型糖尿病合并不同严重程度的慢性肾 脏病患者，非奈利酮均可带来获益，且其心血管获益不受患者eGFR或UACR基线水平影响。目前非奈利酮已在美国成功上市，相信不久后将在中国上市，造福更多2型糖尿病合并CKD患者，为心力衰竭患者带来更多选择。

       参考资料

       [1]杨久亮.治疗心力衰竭的新型药物研究进展[J].医学理论与实践,2021,34(11):1830-1832.DOI:10.19381/j.issn.1001-7585.2021.11.010.

       [2]李萌,雷帅,张陈平,李玉花,魏欣玮,单晴云,胡慧媛,郝丽英.心力衰竭药物治疗的研究进展[J].中国医科大学学报,2022,51(05):455-458.

       [3]彭娟,范琳琳,李然宜,李晓宇,吕迁洲,邹云增.心力衰竭药物治疗的研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2022,27(04):373-381.

       作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。