热门赛道NASH 在研情况和治疗策略

       非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成为世界上最 流行的肝 脏疾病，由肝 脏中多余脂肪的积累引发，与慢性肝炎和肝细胞损伤有关，可导致纤维化，最终导致肝硬化和肝癌的发生，是终末期肝病和肝移植的主要原因之一，全球发病率约为25％。目前，NASH正在成为晚期肝病最重要的病因。近年来，随着NASH病理生理学的复杂性的深入研究和NASH生物标志物相继被报道，NASH领域已经取得了突破进展。目前，人们对于生活方式重要性的认识也在提高，一些治疗NASH药物正在进行临床试验。

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       NASH适应症介绍

       近年来，由于生活水平的提高、生活方式和饮食结构的变化，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不断增高。目前， NASH在NAFLD中所占比例为10%～30%，从2010到2021年，我国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中的数据增加了10%，由此可以估计增加了约2000万的NASH患者。

       非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种快速增长和高度普遍的健康威胁，已成为肝癌的主要原因。NASH是一种非酒精性脂肪肝（NAFLD）的晚期形式，它与肥胖和代谢紊乱密切相关，好发于中年特别是超重肥胖个体，其临床表现为脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化。随着全球肥胖症的流行，NASH患者的临床和经济负担将变得巨大（图1）。尽管NASH流行，但目前还没有批准的治疗方法。虽然许多药物正在开发中，但准确的生物标志物的分类和识别方面的困难阻碍了有效治疗策略的批准。

       研究报道，NAFLD是一种复杂的疾病，由脂肪毒 性、胰岛素抵抗和炎症和免疫通路的激活驱动，与代谢紊乱密切相关。越来越多的证据表明，肠道微生物群与胰岛素抵抗和NASH综合症的发展之间存在联系。目前，肝活检仍然是诊断NASH型肝炎（脂肪变性和脂肪性肝炎）的主要参考标准。

       图1. NASH全球大流行

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       针对NASH的治疗策略

       对于NASH，理想的治疗效果是有效逆转肝损伤和纤维化，并改善其他代谢指标或心血管并发症（或至少不使后者恶化）。尽管在过去的10年里，关于NASH发病机制的研究已取得大量进展，但仍没有获得批准的NASH治疗方法。目前，NASH的主要治疗方法是通过饮食和锻炼改变生活方式，最终目标是减肥。

       1 改善生活方式策略

       目前，由于缺乏对NASH的药物干预策略，使得改善生活方式策略更加重要。从长远来看，采取改善生活方式策略是最 佳治疗策略。最 好的例子来自地中海饮食。据报道，地中海饮食的特点是大量摄入橄榄油、蔬菜、水果和坚果，豆类、全谷物、鱼和海鲜，和低摄入红肉，特别是加工肉类，以及减少碳水化合物摄入量，尤其是糖（图2）。

       最近一项为期18个月的针对294名参与者的试验表明，增加富含多酚的绿色植物可以改善地中海饮食。绿色地中海饮食减少了39%的肝 脏脂肪，而地中海饮食为20%，尽管体重减轻相似，而且两种饮食都比只提供健康饮食指南的对照组表现更好。此外，增加酚酸摄入量（从水果和蔬菜、坚果、绿茶和咖啡中）的与纤维化标志物（纤维测试）测量的胰岛素抵抗、NAFLD和纤维化患病率相关。诸多研究显示地中海式饮食可帮助降低罹患心脏病、中风、认知障碍（如阿尔茨海默病）的风险。

       尽管改变生活方式虽然对肝 脏脂肪堆积确实有一定影响，但是没有证据显示特定的大量摄入营养素食对NASH有益。因此，热量限制是最适合这些病人的建议。此外，果糖的摄取应该受到限制，因为果糖与NASH和纤维化的进展相关。另外，患有NASH的患者也应避免饮酒。

       图2.对NASH患者的生活方式建议

       2 手术策略

       研究报道，不健康不规律的减肥方式，造成过快的体重下降有时会适得其反。这种不健康的减肥方式会造成体内脂肪分解过快从而诱发或加剧肝 脏的炎症浸润或纤维化。对于这些对行为纠正不敏感的NASH患者，可以考虑进行减重手术。研究表明减重手术可以有效提高NASH患者的生存质量和生存时间。但基于手术所面临的安全性问题，仍需要进一步研究验证。

       3 治疗NASH的药物策略

       随着对NASH发病机制的深入研究 ，人们发现NASH的病理生理学的复杂性为NASH药物治疗提供了多个潜在的药物靶点，如：FXR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等 （图3）。FDA晚期NASH临床试验的终点集中于NASH解决的组织学终点，而没有纤维化恶化或至少一个纤维化阶段的纤维化改善和没有脂肪性肝炎恶化。因此，在进入治疗时和治疗结束时重复进行肝活检以考察NASH药物的治疗效果。

       图3. 治疗NASH的潜在药物靶点

       目前，NASH市场竞争激烈，吸引了国内外诸多药企在此布局研发（图4）。其中，Gilead开展的在研项目最多，达18个；其次为Novartis，有9个；Pfizer紧随其后，有7个；Novo Nordisk、Astra Zeneca和Boehringer Ingelheim各有6个在研项目；BMS和Terns各有5和4个在研项目。此外，拥有3个在研项目的企业分别为Eli Lilly、Metacrine、MSD和Roche等；拥有2个在研项目的企业分别为AbbVie、Dr.Falk Pharma、Inventiva Pharma、Inois Pharma、Kowa等；其余企业各有1个在研项目。此外，中国的企业主要有东阳光药（2）、四环医药（2）、众生药业（2）、歌礼制药（1）、君圣泰生物（1）、雅创生物（1）和浙江医药（1）。

       图4. 国内外NASH在研情况汇总

       虽然目前并没有直接治疗NASH的药物获批，但是针对NASH患者易合并的其他代谢疾病（如高血压、高血糖、高血脂），临床建议要进行积极的对症治疗。目前针对NASH药物研发聚焦于以下四大类（图5）：

       1、代谢类靶点，主要包括改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、改善线粒体对脂肪酸摄取等

       2、炎症类靶点，包括抑制炎性细胞招募、阻断炎性信号传导、减少氧化作用和内质网应激反应、抑制肝细胞凋亡等

       3、消化类靶点，包括调节肝肠轴循环、改善胆汁酸循环和信号传导、改善肠道微生物群等

       4、纤维化类靶点，包括靶向肝 脏星形细胞、减少肝中胶原沉积、增强纤维分解等。

       图5.NASH药物的种类

       目前，大量NASH药物正处于不同的临床研究阶段，但目前只有少数药物进入了三期临床研究。尽管到目前为止取得了积极的研究结果，但获得FDA等监管机构全面批准，可能还需要数年时间。下文介绍部分处于三期临床的代表性NASH药物的研究结果。

       2.3.1 调节代谢稳态的药物

       过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）是核激素受体超家族的配体激活转录因子，包括以下三个亚型：PPARα、PPARγ和PPARβ/δ。PPAR-α的激活降低甘油三酯水平，参与能量稳态的调节，PPAR-γ的激活引起胰岛素增敏，增强葡萄糖代谢，而PPAR-β/δ的激活促进脂肪酸代谢。

       pan-PPAR激动剂拉尼兰诺成功完成了247名参与者参与的为期24周IIb试验，并达到其主要终点：SAF活动评分降低2分或更多，而纤维化没有增加，49%的患者服用1200 mg，而服用安慰剂的患者为27%。此外，该药物还达到了至少一个阶段减少纤维化的次要终点，而没有恶化症状（1200mg为42%，安慰剂为24%）。拉尼兰诺耐受性良好，尽管副作用包括轻微的体重增加。它已被指定为FDA突破性治疗，可作为该类的主要候选药物，目前三期研究正在进行中。

       2.3.2 作用于肝 脏的药物

       研究表明，甲状腺激素受体（THR-β）通过甲状腺激素的多种代谢作用，对肝 脏的稳态至关重要。THR-β激动剂已被证明可以改善脂质代谢。THR-β激动剂已经完成了II期试验，正在进行III52周的III期试验。为期36周的II期研究有125名参与者显示，与基线相比，肝脂肪平均减少了30%，导致NASH显著改善。其中一项III期试验的初步结果显示，肝 脏脂肪和肝 脏硬度以及LDL-胆固醇和载脂蛋白降低的积极结果。

       法尼醇X受体(FXR)是一种配体激活的转录因子，参与控制胆汁酸（BA）的合成，也是肝 脏中许多通路的中心，影响炎症、纤维化、脂质代谢和葡萄糖代谢。奥贝胆酸是一种选择性FXR激动剂，目前在1968名新生儿和纤维化F2-F3患者的III期试验中进行了测试。在一项18个月的中期分析中，该药物至少达到了一个纤维化阶段改善的终点，NASH没有恶化，但没有达到NASH解决的终点。主要的不良事件是瘙痒和低密度脂蛋白胆固醇升高，对他汀类药物治疗有反应。

       Aramchol(花生酰氨基胆酸)是一种肝硬脂酰辅酶去饱和酶（SCD1）的部分抑制剂，已经在一项包括247名NASH患者的2b期试验中进行了测试。在52周时，最高剂量为600 mg时，通过Mr光谱检查没有达到预先规定的肝脂肪减少的显著性水平。然而，事后分析表明，Aramchol有改善高疾病活动性和肝硬化前纤维化阶段的患者的肝 脏组织学的潜力。

       此外，也有研究表明，NASH增加了患肝细胞癌（HCC）和其他癌症的风险。大约一半的NASH相关HCC患者没有肝硬化，而且往往在癌症晚期被诊断出来。

       2.3.3 GLP1受体激动剂

       GLP1受体激动剂对多个器官和系统有多种作用，包括胰 腺、中枢神经系统和肝 脏。GLP1 受体激动剂索马鲁肽完成了一项72周的II期试验，共有320名参与者，显示56%的患者服用0.4 mg时症状缓解，纤维化没有恶化，而安慰剂的患者为20% 。它不能达到其纤维化改善的次要结果，而没有NASH的恶化。尽管在积极治疗组中，纤维化恶化的患者数量较低。这种药物能显著地减轻体重，最常见的不良事件是胃肠道反应。NASH的安全性与在其他试验和疾病领域观察到的情况一致，且三期临床试验正在进行中。

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       小结

       尽管近年来，针对NASH的流行病学研究已取得很多突破性进展，但NASH仍然是日益普遍存在且重要的疾病，给人们生活健康带来了巨大挑战。当前治疗NASH的唯一有效手段还是减肥。尽管，NASH的候选药物并不短缺，但在诊断、分期和监测治疗效果方面的困难给该领域增加了前所未有的复杂性。未来，针对NASH领域的药物研发应考虑药物安全性和耐受性、 肝细胞癌风险和治疗成本等方面。期待国内外创新药企在NASH领域的快速崛起，造福患者。未来，我们拭目以待！

       参考文献

       1、Therapeutic pipeline in nonalcoholic steatohepatitis. https://doi.org/10.1038/s41575-020-00408-y

       2、Current therapies and new developments in NASH. Gut 2022;71:2123–2134. doi:10.1136/gutjnl-2021-326874

       3、Nonalcoholic steatohepatitis is the most rapidly increasing indication for liver transplantation in the United States. Clin Gastroenterol Hepatol 2021;19:580–9.

       4、Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta- Analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology 2016;64:73–84.

       5、From the origin of NASH to the future of metabolic fatty liver disease. Gut 2021;70:1570–9.

       6、NAFLD/NASH全球在研药物情况. 肽研社