2022 年，微生物组疗法终于破冰。

       2022 年 12 月，FDA 批准由 Ferring Pharmaceuticals 与其旗下 Rebiotix 公司所开发的基于粪菌的活体生物药 Rebyota（RBX2660），该微生物组疗法旨在用于避免 18 岁以上艰难梭菌感染（CDI）病患在接受抗生素治疗后的感染复发。

       Rebyota 是首 款经 FDA 批准的粪便微生物组疗法，是微生物组疗法发展的重要里程碑。展望未来，微生物组疗法的成功是否只是昙花一现？还是会成为新药研发的下一个宝藏？笔者将从科学环境、临床研发、投资三大方面进行分析。

       01

       微生物组疗法应用场景分析

       微生物与人类健康，这是一个宏大、远未被了解的生物学领域。

       微生物包括细菌、病毒、真菌以及一些小型的原生生物、显微藻类等在内的一大类生物群体。在我们的身体内，住着数以万亿计的微生物，他们寄生在皮肤、生殖器、口腔，特别是肠道部位。一些肠道疾病，例如炎症性肠病或者艰难梭菌感染，则会引起肠道中微生物的构成发生变化，进而引发微生物种群失调。

       近年来的研究已经表明，除了像炎症性肠病这类局部肠道疾病以外，微生物组疗法在呼吸系统、免疫、肿瘤、代谢、神经系统疾病等多种疾病的发生和进展中起到了至关重要的作用。

       图 1 微生物组疗法治疗领域

       图片来源：Microbiome Times

       以微生物组与神经精 神疾病为例，“肠-脑轴”是一个令人兴奋的生物学领域，肠道微生物群与阿尔茨海默病、帕金森病到包括自闭症、抑郁症、焦虑症在内的多种精 神疾病的发病机制和疾病进展相关联。

       根据 Pistollato 等研究者分析，肠埃希菌属、沙门菌属、分枝杆菌属和枯草芽孢杆菌等可诱导神经系统产生淀粉样蛋白纤维，而且大肠埃希菌属的内毒素还可促进β-淀粉样蛋白的形成，进而诱导阿尔茨海默病的发生发展。

       图 2 肠道菌群紊乱诱导淀粉样蛋白的产生

       图片来源：参考资料【4】

       近期，在阿拉巴马大学伯明翰分校开展的一项新研究中，科学家以极高的分辨率对帕金森病患者的微生物组进行了分析，在84种与帕金森病相关的微生物种类中，55种在患者体内丰度异常高，另外29种却难觅踪迹。研究表明，患者体内的微生物失衡现象很可能是疾病进展的重要诱因。

       图 3 与PD相关的微生物表达情况

       图片来源：参考资料【5】

       2019年，贝勒医学院的神经生物学家 Mauro Costa-Mattioli 博士偶然间发现，自闭症模型的小鼠，肠道中缺乏一种特定的细菌：罗伊氏乳杆菌。补充这种细菌，小鼠的症状会大大减轻。

       新发表在《Nature Communication》的文章，调查了荷兰鹿特丹研究队列中1054名参与者的粪便微生物组多样性和组成与抑郁症状的关系，并在一个阿姆斯特丹队列的1539名受试者中验证了这些发现。结果表明，13个微生物分类群与抑郁症状的关联。这些细菌已知参与了影响抑郁症的关键神经递质的合成，例如，谷氨酸、丁酸、5-羟色胺和γ-氨基丁酸（GABA）。

       图 4 显示与抑郁症状有关的13个属的分类树

       图片来源：参考资料【6】

       加州理工学院 Sarkis Mazmanian 教授团队的一项研究显示，肠道内的菌群能够将饮食中常见的氨基酸络氨酸转化为4-乙基苯基硫酸酯（4EPS），该物质可穿越血脑屏障并降低大脑中形成髓鞘的神经少突胶质细胞成熟，导致焦虑情绪出现。这项研究有助于揭示肠道微生物群变化与复杂的情绪行为有关的机制。

       02

       众人拾柴火焰高

       与科学研究齐头并进的，是微生物组领域的临床发展。

       2011-2017年间，微生物组新药研发的数量呈现快速增长。目前，医药公司对于微生物组的新药研发主要分为三类：活性生物治疗、小分子药物和生物制剂。其中，活性生物治疗作为各大医药公司发展时间最长的微生物法，是指将一种或多种细菌体外培养后，重新作为“有益菌”定植于肠内行使一定的功能。而小分子药物和生物制剂是影响体内微生物组的构成或者影响微生物与宿主组织之间的相互作用。

       图 5 2011-2017年微生物组新药研发数量

       数据来源：参考资料【7】

       目前从事微生物组新药研发的企业主要为小型生物技术公司，例如，Seres Therapeutics，Evelo Biosciencs，Enterome，MatriSys Bioscience，Caelus Health，Rebiotix 等。

       根据笔者对在研新药的梳理发现，目前新药研发主要集中在胃肠道系统，皮肤病等领域，但也有针对新适应症（例如，肿瘤，代谢性疾病、神经精 神疾病、罕见病）的新品种涌现。进入Ⅲ期临床的品种共有6个。例如，Seres Therapeutics 旗下用于预防艰难梭菌感染引起的肠道疾病的口服活体生物药SER-109已于2022年10月获FDA优先审评资格，在不久的将来也会迎来好消息。

       表 1 微生物组新药在研情况（列举）

       资料来源：ClinicalTrials.gov，公司官网，笔者整理

       此外，制药巨头开始布局抢占微生物疗法新赛道。

       根据 Back Bay Life Science Advisors 显示，大型制药企业通过开展临床合作研发、授权交易、并购等方式涉足微生物组疗法领域，2013-2019年，共有40多项交易项目。

       2022年，Seres Therapeutics 宣布与雀巢健康科学达成协议，雀巢健康科学将获得用于治疗复发性艰难梭菌感染的 SER-109 的美国和加拿大商业化权益。根据协议，雀巢健康的全球制药业务部门 Aimmune Therapeutics 将承担商业化运营的角色。雀巢健康向Seres支付1.75亿美元预付款，后续还将支付总额1.25亿美元的注册批准和销售里程金。

       Genome and Company 公司与默沙东合作开展一项2期临床试验，以评估 Genome and Company 旗下的微生物组疗法 GEN001 与默沙东 KEYTRUDA 联合用于胆道癌患者的安全性和疗效。

       03

       资本一再押注

       VC 界一直热衷于投资微生物组疗法，2022年已有18亿欧元资金投向微生物组疗法领域，这一金额与创下投资纪录的2021年基本持平。由此可见，虽然近年生物制药资本市场遇冷，但投资者对微生物疗法领域仍旧充满信心。

       图 6 2022年微生物组疗法风投融资额变化

       图片来源：Microbiome Times

       不少微生物疗法领域的新兴生物公司近年来的融资表现突出。以 Kallyope 公司为例，这是一家基于肠道菌群多组学研究的精准肠道药物研发企业，致力于胃肠道疾病、神经障碍、代谢类疾病新药研发。自2015年成立至今已完成四轮融资，融资总金额高达2.4亿美元。

       表 2 菌群新药研发药物企业融资、产品布局情况（列举）

       资料来源：公司官网、笔者整理

       1. 融资总金额是由 A轮、B轮、C轮、IPO 融资金额合计得来；

       04

       挑战与机遇并存

       然而，微生物组疗法领域并非一帆风顺。部分在研产品由于临床效果不佳（例如，Synlogic 的 SYNB1020、Oragenics 的AG013）或者企业终止业务或关停微生物在研管线（例如，Assembly Biosciences）等原因终止或暂停了研发。

       微生物疗法是一个新兴的领域，正在逐步从科学研究阶段向商业化阶段发展。伴随着科学环境研究的不断深入，微生物组疗法应用领域不断扩大，在未来，仍将受到大型制药企业和资本市场的持续关注。

       该赛道有变数，但也存在机会，下一个入场选手的表现如何，拭目以待。

       参考资料：

       1. 公司官网，Microbiome Times官网

       2. 《里程碑！首 款粪便微生物组疗法获FDA批准》，药明康德公众号，2022年12月

       3. 《药物基于“肠-脑”通路的研究进展》，《药学学报》，2021年第3期

       4. Pistollato F, Sumalla CS, Elio I, et al. Role of gut microbiota and nutrients in amyloid formation and pathogenesis of Alzheimer's disease. Nutr Rev. 2016, 74: 624-634. DOI:10.1093/nutrit/nuw023

       5. Achary D. Wallen et al, Metagenomics of Parkinson's disease implicates the gut microbiome in multiple disease mechanisms. Nature Communications. 2022, DOI: 10.1038/s41467-022-34667-x

       6. Radjabzadeh, D., Bosch, J.A., Uitterlinden, A.G. et al. Gut microbiome-wide association study of depressive symptoms. Nature Communications. Dec 6;13(1):7128. DOI: 10.1038/s41467-022-34502-3

       7. Microbiome Modulator Drugs – The New Generation of Therapeutic，Informa，2018