近日，美国《科学日报》网报道，用于治疗高血压的「利美尼定」有延缓衰老延长寿命的作用，这一结论来源于发表在英国《衰老细胞》杂志上的研究论文。

       利美尼定于1987年4月在法国获批上市，2010年8月在欧盟获批，据药智数据显示，保加利亚、罗马尼亚、匈牙利、奥地利、葡萄牙等8个欧盟国家曾有相关药品获批，从获批的时间和地区范围来看，利美尼定不仅属于老药，且并不算一款畅销全球的药物。

       被遗忘的老药有新作用

       「利美尼定」延缓衰老延长寿命的作用机制

       发表在英国《衰老细胞》杂志上的研究论文显示，利美尼定延长了秀丽隐杆线虫的寿命，对成年或老年动物都能减缓其衰老。此外，利美尼定治疗小鼠显示肝 脏和肾 脏的转录变化类似于热量限制，而热量限制是迄今为止最有效的抗衰老干预措施，这表明利美尼定是一种潜在的热量限制模拟物和一种新型的抗衰老化合物。

       生存曲线（a）显示，与1% DMSO对照，除400μM外的所有浓度下，利美尼定处理的WT动物寿命显著延长。量化数据图（b）显示与DMSO对照，100–400μM的每个利美尼定浓度处理的WT平均寿命（天）的数据中，200μM浓度的利美尼定可最大 程度延长WT寿命 (19%)。生存曲线（(c）显示，与DMSO对照，在成年第12天用200μM浓度利美尼定可延长寿命。量化数据图（d）显示，与DMSO对照，成虫喂养200μM浓度利美尼定在不同时期（成年第1天或第12天）的平均寿命增加百分比。

       图片来源：《细胞衰老》杂志

       研究还证明，利美尼定干预给秀丽隐杆线虫带来的寿命及健康寿命上的好处，是由I1咪唑啉受体nish-1来调节的。

       生存曲线（a）显示利美尼定在WT中延长了寿命，但在nish-1突变体中没有。（b）图显示在nish -1突变体中，200μM浓度利美尼定挽救延长了nish-1突变体的寿命。耐热性（c）图显示，利美尼定增加暴露于37°C下3小时的存活率和大约20小时的恢复期，这取决于nish-1。柱状图表示每个菌株和/或条件下至少150只动物三个独立试验的平均存活率。量化数据（d–f）图表示在利美尼定存在或不存在的情况下，WT、nish-1突变体和两个nish-1抢救突变体DB03和DB04的随年龄增长的运动性恶化。200μM浓度的利美尼定可显著降低WT和nish-1抢救株与年龄相关的运动退化，数据表示为每个时间点10只动物的合并平均值。

       图片来源：《细胞衰老》杂志

       踪迹难觅的二代中枢降压药「利美尼定」

       或将重新归来

       利美尼定是由法国药企施维雅研发的一款高血压药物，作用靶点为ADRA2，通过作用于咪唑啉受体（im idazo line receptor, IR）和 α2-肾上腺素能受体发挥降压作用，同时能减轻与 α2-肾上腺素能受体结合带来的副作用，在降压的同时能反射性引起迷走神经张力增高，有降低心率作用。

       利美尼定1987年4月在法国获批上市，之后的2010年8月在欧盟获批，据药智数据显示，保加利亚、罗马尼亚、匈牙利、奥地利、葡萄牙等8个欧盟国家曾有相关药品获批，从获批的时间和地区范围来看，利美尼定不仅属于老药，且并不算一款畅销全球的药物。

       数据来源：药智数据

       据药智数据，我国有8个利美尼定相关药品的受理记录，包括原研药企法国施维雅。但在施维雅（中国）官网上显示其在国内销售的高血压有4款、另据国家药监局官网查询目前施维雅在国内批准的产品有10款，都难觅利美尼定的踪迹。

       图片来源：施维雅（中国）官网

       图片来源：国家药监局官网

       国内利美尼定相关药品受理记录中，上海新亚药业受理记录最多，且曾被批准生产，但据上海新亚药业官网显示，其在售的药品并无利美尼定，其药物技术发展历程上也并未罗列利美尼定，了无踪影。

       图片来源：上海新亚药业官网

       另据笔者在阿里健康大药房和京东大药房查询，均无利美尼定相关产品在售。

       值得注意的是，曾有患者在2018年通过网上专业问诊网站春雨医生咨询哪里能购买该药，但得到的答案非常令其失望。

       图片来源：阿里健康大药房

       图片来源：春雨医生

       其实利美尼定属于第二代中枢性降压药，代表药物还有莫索尼定，第一代中枢性降压药代表药物有可乐定、甲基多巴等，但由于口干、嗜睡、阳痿、反跳等严重不良反应被临床医师冷落。

       第二代与第一代的靶点都是ADRA2，区别是与咪唑啉受体的结合，对I1咪唑啉受体的亲和力远大于a2受体，口干、嗜睡等不良反应较前一代大大减轻。

       图片来源：药智数据

       值得注意的是，无论是第一代还是第二代中枢性降压药，在1999年世界卫生组织和国际高血压学会颁布的高血压治疗指南中，并没有将中枢性降压药列为一线药物。

       另一款二代中枢性降压药莫索尼定由礼来制药研发，1991年1月在德国获批。不同于利美尼定的是，莫索尼定靶点为ADRA2和NISCH，且对胰岛素抵抗综合征具有非血压依赖的有益作用，雅培制药还曾以联合用药方式开展过2型糖尿病和原发性高血压的临床试验，因此莫索尼定要比利美尼定稍受欢迎，在多个国家和地区获批，且在前几年还活跃在降压药市场。

       图片来源：药智数据

       据药智数据显示，国内有9款莫索尼定相关药物获批，生产药企不乏亚宝药业、精华制药等上市知名药企。莫索尼定相关药物也先后中标云南、山东、贵州、湖北、北京、湖南、广东、上海等省市的非医保目录或集采。

       最近一次在市场上的活跃，在2017年上海医保定点医疗机构药品中标结果动态调整的公示中，天台山制药的盐酸莫索尼定片在目录中。但随着降压药的更新迭代，莫索尼定这个第二代中枢性降压药也像利美尼定一样逐渐消失在大众视野，如今在阿里健康大药房和京东大药房等网上药店也难觅其踪影。

       图片来源：国家药监局官网

       图片来源：上海阳光医药采购网

       有意思的是，英国对莫索尼定似乎情有独钟。

       据药智数据显示，2022年4月，SUERTE PHARMA LIMITED的片剂盐酸莫索尼定还被获批。2021年另外2家企业PILSCO LIMITED和LANDMARK PHARMA LIMITED的片剂盐酸莫索尼也曾获批。

       图片来源：药智数据

       结语

       利美尼定具有延缓衰老作用的研究结果，再次将这款被遗忘的降压老药重新拉回到大众视野，虽然只是早期的动物研究，但正如领导这项研究的伯明翰大学教授Jo?o Pedro Magalh?es所述：随着全球人口老龄化，即使轻微的延缓衰老，好处也是巨大的，这是我们第一次在动物身上证明利美尼定可以延长寿命，还将热衷于探索利美尼定是否有其他临床应用。

       医药造福人类无上限，第二代中枢性降压药也许随着利美尼定的进一步临床研究探索，将再次成为药圈关注的焦点。

       不管未来成败如何，每一款药物的研发不都是这样过来的吗...

       参考资料来源：

       药智数据、美国《科学日报》网、英国《细胞衰老》杂志