前不久，葛兰素史克（GSK）与药明生物达成许可协议，GSK将获得基于药明生物专利技术平台开发的至多4款TCE双特异性/多特异性抗体的独家权利，共计支付15亿美元（折算为101亿人民币）金额，及一定销售分成给对方。

       据悉，该双抗分别靶向肿瘤细胞表面的肿瘤相关抗原（TAA）和T细胞表面抗原CD3，通过与肿瘤细胞及T细胞结合，特异性激活T细胞，从而杀伤肿瘤细胞，产生抗肿瘤活性。

       对于早期临床管线来说，GSK超100亿投资已经算“巨额”。GSK选择了布局TCE双抗/多抗领域，押注了下一个“金娃娃”的未来。

       TCE双抗/多抗有何魅力？

       双特异性抗体是含有两个特异性抗原结合位点的人工抗体，是通过细胞融合或重组 DNA技术制备的，因此能够发挥比单抗更复杂的生物学机制。

       双抗生物学机制主要是通过拉近两个靶点，进行空间重排产生新的药效，具体来说主要是连接癌细胞和免疫细胞等效应细胞或细胞因子，进而增强对靶细胞的杀伤作用（ADCC、ADCP、CDC）。

       目前，双抗靶点组合以TAA/CD3，TAA/TAA，TAA/Checkpoint/TGFβ，Checkpoint1/Checkpoint2为主。

       其中，TAA/CD3靶点组合又被称为T cell engager。药明生物此次达成交易的双抗采用的组合就属于CD3/TAA类的双抗。

       CD3/TAA 组合双抗，一方面需要与靶向肿瘤细胞表面分子 TAA实现高亲和力的结合，从而更好地识别肿瘤细胞；另一方面，与CD3结合需要较低的亲和力，以避免过度激活T细胞。

       图1 T cell engager CD3/TAA 类双抗作用机制

       图片来源：东方财富证券研究所研究报告

       双抗结构的多样性由需要实现的功能需求决定，包括与抗原结合的亲和力、分子大小及半衰期、空间位阻及结构灵活性等因素。

       因此，双抗的开发具有较高的技术壁垒，根据需要选择合适的技术平台，同时克服与具体平台相关的技术难点。

       图2 双抗经典结构示意图

       图片来源：东方财富证券报告

       国内双抗平台研发进展

       WuXiBody® 平台是药明生物开发的一个创新的、专有的技术平台，用于扩大双特异性抗体应用范围。

       该平台将几乎所有单抗序列对组装成双抗结构，其特有的结构灵活性使得该平台便于建立具有不同价位的多种双抗形式。

       WuXiBody®平台可以节约6-18个月的开发时间，将生产成本降低90%，既可用于补料生产，也可用于浓缩补料生产，并且可以根据项目需求和生物学考虑，可以生产不同的价位格式（双价、三价、四价），延长体内半衰期，降低免疫原性，并且可以采用与单抗相同的纯化方案。

       图3 药明生物WuXiBody®双抗开发平台

       图片来源：药明生物

       目前，除了药明生物，国内拥有自研双抗技术平台的企业还有金斯瑞等、康方生物、岸迈 生物、友芝友、康宁杰瑞等公司。

       这些CDMO或者生物创新医药公司，专注双抗平台及产品的研发生产，各自建立了具有特色的双抗平台。

       恒瑞医药也自研 HOT-Ig平台入局双抗领域，而信达生物、百济神州等则采取引进平台或合作开发产品的方式布局双抗领域。

       表1 国内企业双抗平台研发及合作概况

       数据来源：东方财富证券报告

       下一个出海的“明日之星”

       随着双抗领域的平台技术授权交易量增多，部分平台技术已授权至海外药企，表明国内双抗平台达国际水平：

       药明生物的WuXibody、 金斯瑞的 SMAbody、岸迈 生物 FIT-Ig等平台授权海外，双抗技术平台水平已经得到国际认可。

       除了今年药明生物与葛兰素史克刚刚达成的授权，去年12月6日，康方生物公告，公司以5亿美元首付款、最高 50 亿美元的总金额与纳斯达克上市公司 Summit Therapeutics 达成双特异性抗体依沃西（ PD-1/V EGF，研发代号：AK112）的海外权益（美国、欧洲、日本和加拿大）授权交易合作。这在当时也引起了广泛的关注。

       除了康方生物，康宁杰瑞、恒瑞医药、百利药业、智翔金泰等均有 3 期双特异性抗体管线在研，适应症选择基本为胃癌、肺癌等高发实体瘤，预计未来1-2年中国也将迎来双特异性抗体的集中兑现爆发期。

       表2 最高处于3期的国产双特异性抗体

       数据来源：国盛证券

       全球双抗研发如火如荼，国产双抗接连出海成功，大大提振了国药出海的信心，激发了双抗药物的研发热情。

       根据沙利文统计，全球双抗在2020-2025年复合增速将达46.6%，而多抗将在2025-2030年迎来增长高峰期。

       受益于药品临床价值、产品获批数量及适应症扩大，据沙利文统计，我国双抗市场规模在2030年将达647亿元，约为ADC 药物市场空间的2倍。

       未来几年，预计未来几年双抗将迎来兑现爆发期！

       参考文献

       1. 药明生物官网：

       https://www.wuxibiologics.com.cn/wuxibody/

       2. 东方财富证券《创新药之双抗：靶点组合精彩纷呈，商业化浪潮来袭》

       3. 东放财富证券《创新药之双抗： 平台技术百花齐放， 同靶点可实现差异化》

       4. 国盛证券《创新药周报： 双特异性抗体迎巨额交易，全球兑现爆发期将至》