近日，礼来公司（NYSE: LLY）的肿瘤部门 Loxo@Lilly宣布，由该公司研发的高选择性布鲁顿激酶（BTK）抑制剂Jaypirca™通过加速审批途径获得FDA批准，用于治疗经过至少两线系统治疗（包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂）的复发性或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成年患者。

       与目前上市的共价BTK抑制剂不同，Jaypirca™不与C481产生共价结合， 因此不会受到耐药C481突变对活性造成的抑制，有望克服共价BTK抑制剂的耐药性。

       全球首 款非共价BTK抑制剂：Jaypirca™

       此次批准，根据的是一项开放标签、单臂、1/2期研究的反应率，即BRUIN试验。

       图1 BRUIN试验分组及流程

       图片来源：礼来公司官网

       BRUIN 1/2期试验中，疗效评估是基于120名MCL患者接受Jaypirca 200毫克每日一次的治疗，直到疾病进展或出现不可接受的毒 性。60天内患有活动性中枢神经系统淋巴瘤或异体造血干细胞移植或CAR T细胞治疗的患者被排除在外。患者之前接受过的治疗中位数为三线（范围：1至9），其中93%的患者之前接受过两线或更多的治疗；所有患者之前接受过一线或更多的含有共价BTK抑制剂的治疗。83%的患者因难治性或进展性疾病而停止了最后一种BTK抑制剂的使用。疗效基于总反应率（ORR）和反应持续时间（DOR），由独立评审委员会（IRC）采用2014年卢加诺标准评估。

       疗效结果总结如下：

       图2 BRUIN 1/2期试验中Jaypirca的疗效

       图片来源：礼来公司官网

       合并安全性分析研究中，BRUIN试验评估了583名血液系统恶性肿瘤患者服用Jaypirca 200毫克单药的情况。研究结果显示，在试验人群中，Jaypirca治疗最常见的不良反应（ARs）是中性粒细胞计数减少、血红蛋白减少、血小板计数减少、疲劳、肌肉骨骼疼痛、淋巴细胞计数减少、瘀伤和腹泻，发生率在20%或以上。

       值得注意的是，BRUIN试验中，部分使用Jaypirca的患者存在一定的安全风险。首先是严重的甚至致命的感染性疾病，（包括细菌、病毒或真菌）和机会性感染，最常见的是肺炎（9%）；其次是出血，有2.4%的患者发生大出血（≥3级出血或任何中枢神经系统出血），包括胃肠道出血；0.2%的患者发生致命性出血。此外，还有细胞减少症、心房颤动和心房扑动、胚胎-胎儿毒 性等风险。

       药物相互作用方面，强CYP3A抑制剂与Jaypirca同时使用会增加pirtobrutinib的全身暴露，进而增加Jaypirca不良反应的风险。因此，在使用Jaypirca的治疗期间，应避免使用强CYP3A抑制剂。另一方面，敏感的CYP2C8, CYP2C19等酶的底物与Jaypirca同时使用会增加它们的血浆浓度，这也有可能会导致药物相关不良反应。

       此外，在特殊人群，比如怀孕和哺乳期的妇女，Jaypirca可能会对胎儿造成伤害。老年人用药也要注意，BRUIN试验中发现年龄≥65岁的患者出现≥3级ARs和严重ARs的比例较高。

       百亿美元BTK抑制剂市场竞争加剧

       目前，全球处于临床阶段的 BTK 药物一共 56 款，其中批准上市 5 款，III 期临床 6 款，II期临床 13 款，I/II 期临床 9 款，I 期临床 23 款。

       率先上市的伊布替尼（Ibrutinib）商业化放量迅速，在2020年全球药品销售量前100名中，伊布替尼以94.42亿美元的销售量排名第四。百济神州的泽布替尼和诺诚健华的奥布替尼也实现了销售额的迅速提升。

       礼来新一代的BTK抑制剂Jaypirca获批上市，意味着市场或将重新洗牌，竞争再次加剧。

       图3 已上市的BTK抑制剂销售额

       图片来源：华创研究报告

       不过，根据Frost & Sullivan的分报告，未来，随着患病人数的增加和新适应症的批准，全球BTK抑制剂市场预计将迅速增长。到2023年，BTK抑制剂市场规模将达到100亿美元，年复合增长率为89.2%，到2030年将达到260亿美元，年复合增长率为14.1%。

       为满足不同患者需求，多款产品都能分得一杯羹。

       图4 Frost & Sullivan预测的BTK市场规模

       图片来源：招商证券国际公司报告

       国产BTK抑制剂加入全球竞争

       国内方面， BTK抑制剂开发也取得了较为亮眼的成绩。2019年11月15日， FDA批准了由百济神州自主研发的BTK抑制剂泽布替尼，并以“突破性疗法”的身份，“优先审评”获准上市。实现中国抗癌新药出海“零的突破”。

       除了泽布替尼，诺诚健华研发的1类新药奥布替尼也已上市。奥布替尼是具有高度选择性的新型BTK抑制剂，旨在用于治疗淋巴瘤及自身免疫性疾病。奥布替尼于2020年12月25日在中国附条件获批用于治疗复发/难治性CLL/SLL、 以及复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL) 两项适应症。2021年底，奥布替尼被纳入国家医保。奥布替尼还获得了FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）。

       除了百济神州和诺诚建华，国内其他生物医药公司针对BTK也有较多布局，包括赛林泰医药、云顶新耀、迈度药物等。

       表1 部分国内机构在研的BTK抑制剂

       资料来源：根据药智数据、西南证券报告、公开信息等整理

       参考资料

       1. 礼来公司：

       https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/us-fda-approves-jaypircatm-pirtobrutinib-first-and-only-non

       2. 华创研究报告《泽布替尼优效，看好国产BTK抑制剂》

       3. 招商证券国际公司报告

       4. 西南证券报告