信息速递

       2023年2月8日，CDE官网显示，迪哲医药自主研发1类新药舒沃替尼片（Sunvozertinib，研发代号DZD9008）被国家药品监督管理局（NMPA）新药审评中心（CDE）纳入拟优先审评品种，用于既往经含铂化疗治疗时或治疗后出现疾病进展、或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的成人患者。

       2020年12月18日，舒沃替尼片的该适应症已获得CDE“突破性治疗认定资格”。2022年1月28日，FDA授予舒沃替尼片的该适应症“突破性疗法认定”。2023年1月6日，舒沃替尼片的该适应症已被CDE纳入“优先审评品种”名单。舒沃替尼是肺癌领域首 个且目前唯一获中、美双“突破性疗法认定”的1类新药。2023年1月10日，迪哲医药向NMPA递交的EGFR-TKI抑制剂舒沃替尼片的上市申请（NDA）已获受理。

       图片来源：CDE官网

       关于EGFR Exon20ins NSCLC

       在全球恶性肿瘤导致的死亡中，肺癌排名 第一。肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌两大类，其中NSCLC约占肺癌的85%，而表皮生长因子受体（EGFR）突变是 NSCLC最常见的基因突变类型，特别是针对EGFR 19del、21号外显子L858R及T790M等经典的突变，而对于预后较差的EGFR 20号外显子插入突变（EGFR Exon20ins，约占EGFR突变NSCLC患者的4%-12%），因其对EGFR-TKI靶向治疗不敏感，被称之为“难治突变”。此外，有研究表明23%–39%的EGFR Exon20ins突变型晚期NSCLC患者治疗初期即存在脑转移，尽管过去一年有针对该疾病的 EGFR-TKI药物在美国附条件上市，但对脑转移的疗效仍十分有限，ORR不足20%。迄今为止，NSCLC中已发现多种不同的EGFR Exon20ins亚型，各亚型对特定的EGFR-TKI敏感性不同，因此，亟需开发出能够高效抑制EGFR Exon20ins各突变亚型的EGFR-TKI。

       关于舒沃替尼

       舒沃替尼是迪哲医药自主研发的具有高选择性、不可逆的特异性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），从EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌（EGFR Exon20ins NSCLC）这一未被满足的临床需求出发，通过对EGFR Exon20ins蛋白结构以及已有EGFR-TKI化学结构（奥希替尼）的分析，经过多轮设计、合成、测试，研发出舒沃替尼这一高效、高选择性及具有良好药代动力学特征的全新一代EGFR-TKI，能够有效抑制EGFR Exon20ins，并对EGFR敏感突变、T790M双突变和罕见突变均有效，同时保持对野生型EGFR的高选择性。

       图片来源：M Z Wang, et al. Cancer Discov. 2022 Jul 6; 12(7): 1676 - 1689.

       舒沃替尼具备良好的药代动力学特征。人体半衰期长达约50小时，PK曲线平缓，因此连续用药达到稳态时药物峰值浓度和谷底浓度差距小。上述PK特征有利于对靶点的持续抑制，且降低由于药物峰值浓度过高带来的不良事件发生的可能性。此外，舒沃替尼与已获批EGFR-TKI相比具备更好的安全性，因为药物相关的TEAE（治疗期间出现的严重不良事件）导致永 久停药和减剂量、3级药物相关TEAEs发生率较低。

       舒沃替尼的药物研发、转化科学和临床研究成果在多个国际学术会议（2019AACR壁报、2021ASCO口头报告、2021WCLC口头报告、2022ASCO壁报讨论、2022WCLC壁报报告、2022NACLC口头报告、2022ESMO壁报报告）和美国癌症研究协会（AACR）官方影响因子最高期刊Cancer Discovery（影响因子：39.397）发表。根据迪哲医药2022年半年度报告披露的信息，已累计投入约5595万人民币用于舒沃替尼的研发，预计总投资规模为11429万人民币。

       此次递交NDA是基于一项舒沃替尼用于治疗既往接受过铂类化疗、EGFR 20号外显子插入（Exon20ins）突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的中国注册临床试验（WU-KONG6，临床试验登记号：CTR20211009）的结果，主要终点为盲态独立中心评估委员会（BICR）确认的肿瘤客观缓解率（cORR）。截至2022年7月31日，中国注册临床试验数据显示，舒沃替尼治疗既往接受含铂化疗失败的EGFR Exon20ins突变型晚期NSCLC，在2期推荐剂量（RP2D）300 mg下，cORR达59.8%，基线伴有脑转移患者经确认的ORR为48.4%，研究共纳入30种EGFR Exon20ins突变亚型，不论插入突变发生位点，均观察到显著的抗肿瘤活性：2例患者发生在c-螺旋结构（c-helical），ORR达100%，疾病控制率（DCR）达 100%；71例患者插入突变发生在近环端 (nearloop)，ORR达62.0%，DCR达88.7%；24例患者插入突变位置发生在远环端（far-loop），ORR达50.0%，DCR达83.3%。舒沃替尼整体安全性良好，常见不良反应类型与传统 EGFR-TKI类似，且绝大多数为1-2级不良反应，临床可管理及恢复。

       关于PH001

       PH001（又称YK-029A）是苏州浦合医药控股的子公司海南越康生物医药有限公司开发的第3代EGFR-TKI药物，适用于未经系统治疗的EGFR 20外显子插入突变（EGFR Exon20ins）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。2022年9月5日，该适应症已获得CDE“突破性治疗认定资格”。

       2022年CSCO年会上公布了PH001（YK-029A）项目一线治疗EGFR Exon20ins肺癌患者的临床1期研究（CTR20180350），入组队列1共15例（经治，150mg，QD）、队列2共10例（经治，200mg，QD）和队列3共28例（初治，200mg，QD），主要研究终点为ORR，次要研究终点包括PFS、DOR、DCR和安全性。结果显示ORR为68.4%，6个月DOR为65.3%，DCR为94.7%，中位PFS未达到，6个月的PFS率为68.4%，同时安全性良好，常见不良反应类型与传统的EGFR抑制剂类似。

       竞争格局

       真实世界研究发现，晚期EGFR Exon20ins NSCLC患者一线接受化疗、免疫单药治疗和EGFR-TKIs靶向治疗的比例分别约为60%、10%和20%，ORR均不足20%，中位OS分别为17.4个月、12.1个月和9.5个月；总体上看，临床上治疗此类患者仍以化疗为首选，且疗效最优，但即使相对疗效较好的化疗方案，OS也仅为17.4个月左右。因此，这部分患者治疗需求亟待满足，生存亟待改善。

       目前，三代 EGFR-TKI针对EGFR 20号外显子插入突变NSCLC的治疗主要通过高剂量给药的形式实现，对相应药物的安全性提出了较高要求。国际上，FDA分别于2021年5月21日、2021年9月14日批准强生的Rybrevant（Amivantamab，研发代号JNJ6372，双抗）和武田的Mobocertinib（莫博赛替尼，研发代号TAK-788，EGFR-TKI）用于治疗EGFR Exon20ins NSCLC患者。国内，2023年1月11日，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准武田制药公司申报的1类创新药琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib，商品名：安卫力/EXKIVITY）上市。该药适用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这是第一款也是目前唯一一款获批用于EGFR 20号外显子插入突变的口服疗法。

       据药渡数据的不完全统计，目前临床上有十数款用于治疗EGFR Exon20ins NSCLC的EGFR-TKI抑制剂药物正在推进中，其中处于临床2/3期的有10款。全球范围内，研发进展较快的是武田的莫博赛替尼。国内企业研发进展较快的是迪哲的舒沃替尼、Cullinan Oncology/再鼎的CLN-081和浦合医药的PH001，均处于临床2/3期。

       图片来源：Yaning Y, Yan W. 4.Curr Opin Oncol. 2023 Jan 1;35(1):37-45.

       莫博赛替尼

       莫博赛替尼（Mobocertinib，研发代号TAK-788）是武田原研的一款EGFR-TKI药物，是第一款也是目前唯一一款获批用于EGFR 20号外显子插入突变的口服疗法。此前被FDA授予优先审评资格和突破性疗法认定，并于2021年9月16日在美国获得加速批准，用于治疗EGFR Exon20ins NSCLC患者，这是FDA批准的首 款 专门为携带EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者设计的口服疗法。国内上市进程方面，2021年5月24日，莫博赛替尼针对上述适应症的NDA获得NMPA受理并被纳入优先审评。2023年1月11日，NMPA官网公示，武田申报的1类新药琥珀酸莫博赛替尼胶囊（Mobocertinib，商品名：安卫力/EXKIVITY）已通过优先审评获得附条件批准上市，用于含铂化疗期间或之后进展且携带表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

       此次NDA提交基于一项既往接受过≥1线方案治疗的28例患者使用TAK-788治疗的临床2期（NCT02716116）研究，结果显示ORR为28%，DCR为86%，中位PFS为7.3个月。根据是否有脑转移进行分组分析，基线时有脑转移的患者ORR为25%，DCR为67%，基线时无脑转移的患者ORR为56%，DCR为100%，而且无脑转患者的PFS更长（3.7 vs 8.1个月）。在安全性方面，莫博赛替尼大多数治疗相关不良反应为1-2级且可逆，与其他EGFR-TKI的类似。根据2022年5月发布的最新结果显示，经过一年多的随访，接受莫博赛替尼治疗的患者仍显示出有临床意义的获益，中位生存期为24个月，1年生存率达70%，中位PFS为7.3个月。

       波齐替尼

       波齐替尼（Poziotinib）是一款HER2外显子20插入突变的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由韩国韩美药品研发。2014年8月，绿叶制药以2000万美元从韩美获得了该产品在中国市场的权利，现已终止。2015年3月，Spectrum与韩美达成协议，拥有中国和韩国市场之外的权利。2022年11月25日，Spectrum官宣，已收到FDA就波齐替尼的新药申请（NDA）发出的完整回复函（CRL）。基于目前的数据，FDA拒绝批准Poziotinib用于先前接受过治疗的携带HER2外显子20插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。CRL要求，Spectrum需要提供更多的数据，包括随机对照临床研究，方能获得该适应症的批准。

       此次NDA提交基于临床2期ZENITH20研究（NCT03066206）中Cohort 2的积极结果。Cohort 2的ORR为27.8%，DCR为70%， DOR为5.1个月，中位PFS为5.5个月。安全性方面，87%的患者发生治疗中断，11例因不良事件永 久停药，13例发生治疗相关严重不良事件。然而，这些单臂临床试验的结果，未能支持Poziotinib获得FDA批准上市。

       2022年9月22日，FDA召开肿瘤药物咨询委员会会议（ODAC）讨论了波齐替尼的疗效。会议上，专家组以9:4的投票结果认为波齐替尼的治疗风险大于益处。FDA表示，波齐替尼的问题在于：1）ORR低，DOR短；2）推荐剂量的安全性较差；3）剂量优化不足，确证性临床试验尚未招募患者。而对于治疗EGFR Exon20ins NSCLC，波齐替尼的临床2期ZENITH20研究（NCT03066206）结果显示，ORR仅为14.8%，疗效差强人意，并且，近2/3的患者因毒 性需要减量治疗，严重的限制了其临床应用。

       CLN-081

       CLN-081（前称TAS6417）是Cullinan Oncology/再鼎合作开发的一种新型、不可逆的口服小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可以选择性地靶向作用于表达EGFR突变型的细胞。一项多中心1/2a期剂量递增和扩展研究（NCT04036682）的中期结果显示，ORR为38.4%（28/73），DCR为95.9%（70/73），中位PFS为10个月（6-12）。CLN-081使用＜150mg BID剂量长期治疗的安全性可接受，绝大多数TRAEs为1~2级，未观察到≥3级的皮疹、腹泻。

       2020年12月29日，再鼎医药与Cullinan Oncology联合宣布，双方已达成一项独家授权合作，推进CLN-081在大中华区（包括中国内地、香港、澳门和台湾地区）的开发、生产和商业化。根据协议条款，Cullinan Oncology旗下子公司Cullinan Pearl将获得2000万美元的预付款，并有资格获得最高至2.11亿美元的开发、监管、基于销售的里程碑付款。此外，再鼎医药将根据CLN-081在大中华地区的年度净销售额，向Cullinan支付特许权使用费。再鼎医药将获得在大中华区开发、制造和商业化CLN-081的独家权利。

       阿法替尼

       第2代EGFR-TKI药物阿法替尼由德国勃林格殷格翰开发，于2013年7月12日首次获得FDA的注册批准，用于治疗外显子19缺失或外显子21 L858R置换的转移性NSCLC。2017年2月21日在我国获批上市，用于治疗EGFR基因突变阳性的NSCLC。在2021年ASCO年会，一项阿法替尼联合西妥昔单抗治疗EGFR Exon20ins NSCLC患者的单臂临床2期（NCT03727724）的中期结果显示，ORR为47%，17例患者的中位PFS为5.5个月，59%的患者出现3级治疗相关不良事件(TRAEs)，最常见的是腹泻和皮疹(均为18%)。

       奥希替尼

       第3代EGFR-TKI药物奥希替尼由阿斯利康开发，2015年11月，FDA加速批准奥希替尼用于治疗正在或已经接受EGFR激酶抑制剂治疗且呈转移性EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者。2017年3月在我国获批上市，用于治疗EGFR T790M突变阳性的NSCLC。一些回顾性研究评估了其单药治疗EGFR Exon20ins NSCLC患者的疗效，ORR为5%-6.5%，中位PFS为2.5-3.6个月。常规剂量对此类患者似乎无益处，尝试增加剂量（从80mg提高至160mg）后，一项临床2期ECOG-ACRIN 5162研究（NCT03191149）结果显示，ORR提高至25%，DCR为85%，中位PFS为9.7个月，中位缓解持续时间（DOR）为5.7个月。在前瞻性研究中，高剂量奥希替尼显示出对EGFR Exon20ins NSCLC适度的抗肿瘤活性。

       伏美替尼

       第3代EGFR-TKI药物伏美替尼（Furmonertinib，研发代码AST2818，曾用名艾氟替尼（alflutinib））由艾力斯开发，2021年3月3日，NMPA通过优先审评审批程序附条件批准艾力斯申报的1类创新药甲磺酸伏美替尼片（商品名：艾弗沙）上市。获批适应症为既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。2022年6月30日，NMPA批准其用于一线治疗EGFR突变的NSCLC。2022年4月26日，适用EGFR Exon20ins NSCLC患者的适应症已获得CDE“突破性治疗认定资格”。

       2021年ESMO年会上，一项伏美替尼治疗既往接受呋喃替尼无效的EGFR Exon20ins NSCLC患者的临床1期（NCT04858958）结果显示，经IRC确认的ORR为60%，DCR为100%，未观察到3级不良事件（AEs）。

       小结

       由于罹患EGFR Exon20ins NSCLC晚期恶性肿瘤的患者，在缺乏有效治疗手段的情况下，生存期较短，可能没有时间等待需要大样本随机对照确证性临床试验结果数据支持上市的新药，急需尽早获得可能有效的新治疗机会，因此基于单臂临床2期研究结果的附条件获批上市是可行方案。对比几种小分子靶向药物的临床2期ORR，无论是肿瘤ORR（莫博赛替尼28% vs 舒沃替尼59.8% vs CLN-081 38.4% vs 奥希替尼25%），还是脑转移的患者ORR（莫博赛替尼25% vs 舒沃替尼48.4%），舒沃替尼和CLN-081的疗效表现均十分突出，且考虑到转移患者后的临床应用上，舒沃替尼的表现一骑绝尘。

       由于结合EGFR野生型受体所致的皮疹、腹泻等相关AEs是研发过程中对EGFR Exon20ins NSCLC抑制剂安全性关注的重点。几种小分子靶向药物中，局限性较为突出的是波齐替尼，从其2期ZENITH20研究（NCT03066206）可以看到，皮肤和胃肠道毒 性反应发生率很高，近2/3的患者需减量治疗，严重限制了临床应用；此外，莫博赛替尼单药3级以上不良反应为21%，应用时也需谨慎。相比之下，舒沃替尼和CLN-081的安全性表现更为令人放心。

       华泰证券对迪哲医药的证券研究报告中提到“舒沃替尼属于全球best-in-class（BIC）产品，出海潜力较大，预计产品有望在中国/海外分别实现销售峰值25.1/77.7亿元，分别对应产品估值46.7/121.1亿元。”。此次舒沃替尼获CDE拟纳入优先审评，有望在EGFR Exon20ins NSCLC市场竞争中拔得头筹，然而浦合医药PH001作为目前唯一获EGFR Exon20ins突变 NSCLC一线治疗BTD认定的1类创新药，虽后发，但未必不能弯道超车，更有后来者虎视眈眈，究竟谁能在EGFR Exon20ins NSCLC领域脱颖而出，药渡数据会持续关注。