日前，福泰制药（Vertex）公布了2022年业绩。公司全年总销售额89.3亿美元，同比增长18%，毛利水平高达87.9%，净利润33.22亿美元，净利润高达37.2%。

       作为《十亿美元分子》的主角，福泰制药赚足了关注度。然而该公司真正令人印象深刻的是其盈利能力和研发管线。近十年来，福泰制药股价不断上涨，市值在今年2月初超过770亿美元。

       图1 2013到2023 福泰药业十年长牛的传奇。图片来源：参考资料1

       总部位于波士顿的福泰药业（Vertex Pharmaceuticals Incorporated）是创立于1989年的美国新生代药企，曾经靠丙肝药物赚到第一桶金，但丙肝市场在吉利德推出索非布韦后很快丧失了竞争力，转而深耕罕见病囊性纤维化。

       目前该公司的产品销售额均来自囊性纤维化领域，因为没有竞争对手，利润水平较高。它也是最早使用明确的合理药物设计策略（Structure-based Drug Design）而不是组合化学的生物技术公司之一。

       由于 Vertex 公司的强劲收入增长和不断增长的利润，其在 2022 年成为大赢家。即使在主要股指暴跌的情况下，其股价仍然飙升了 30%以上。

       2023年 CRISPR 基因编辑疗法的新药exagamlogene autotemcel（简称exa-cel）有望首次获批，此前使用 CRISPR-Cas9 系统治疗 β-地中海贫血和镰状细胞病这两种遗传性血液病的临床试验取得了令人鼓舞的结果。而这款新药正是福泰药业和 CRISPR Therapeutics合作开发。

       囊性纤维化药物霸主地位

       福泰制药是囊性纤维化（Cystic Fibrosis下文简称CF）治疗市场上无可争议的王 者，目前已有多款药物获批销售。CF是一种罕见的遗传性肺部疾病。福泰药业生产的治疗CF的小分子药物整理如下。

       资料来源：福泰制药公开资料

       请注意，这些药物只适用于特定基因型的CF患者。因此，患者需要进行基因检测，以确定他们是否符合使用这些药物的标准。

       图2 Lumacaftor 和 tezacaftor 是 C1 类校正剂，ivacaftor 是 CFTR 增强剂，它们都是 Vertex销售的用于治疗 CF 的药物。艾伯维 (AbbVie) 的ABBV-2222是C1类校正剂，临床不理想研发暂停。处于不同开发阶段的有前途的囊性纤维化管道疗法包括 GLPG1837等药物。

       图片来源：参考资料6

       福泰药业的研发四步走策略

       使其快速成长

       福泰药业曾在《自然》撰文介绍他们的研发四步走策略：

       图3 福泰药业Vertex 四步战略摘要，该战略指导公司创建变革性药物的方法。

       图片来源：参考资料3

       第 1 步：确定合适的机会

       福泰药业的战略是“投资于科学创新，创造变革性药物。” 公司约 60% 的 Vertex 员工从事研发工作专注“first-in-class”。而不把注意力放到“me too”药物上。在立项时要求药物靶点必须是在从蛋白水平到人体模型上都验证过目标，并要求是能为患者提供革命性疗法而不是“me better”的药物。

       第2步：破解生物学难题

       托尔斯泰写道：“幸福的家庭都是相似的；每个不幸的家庭各有各的不幸” 同样，每种疾病都有独特的致病机理，破解这种发病机制是发现新疗法的核心挑战。2019 年，福泰收购了 Semma Therapeutics，该公司确定了治愈 1 型糖尿病的潜在解决方案：工业规模生产高质量的人类胰岛细胞并保护这些胰岛免受攻击。同时福泰药业还收购了Exonics Therapeutic，该公司擅长利用基因编辑来开发杜氏肌营养不良症的疗法。虽然药物管线仍处于临床前阶段，但这些项目代表了潜在的突破，将为患者带来了巨大希望。

       第3步: 倾注药化研发

       一旦确定了被验证过的药物靶点和相关疾病机理的生物学背景，接下来公司就会 “倾注化学”专注于快速发现和开发具有临床试验潜力的多种临床候选药物。候选药物的特性最终决定了临床试验的成败，即药物活性、选择性、类药特性，以及药物代谢情况、化合物稳定性、可制造性，当然还有安全性和耐受性。福泰药业透露从新合成的候选药物推进到首次人体临床试验的时间表约 12 到 14 个月，这个时间不到同行的一半。

       以囊性纤维化的药物研发为例，福泰已筛选了超过100万个分子，设计并合成了超过 3万 个药物分子，并将实验室发现的10个不同的候选药物用于临床开发。积累出了目前获批的4种用于治疗CF的药物。

       第4步：并行临床试验

       例如在福泰内部会并行进行临床开发。即同一时间将多个候选化合物带入临床，并在可能的情况下在I期和II期研究中同时进行调查。这样可以提高效率，进一步减少特定化合物失败的风险，并能够根据临床数据选择最 佳候选物。虽然这种方法需要更多的前期投资，但可以带来更快的进展和更低的后期失败风险。

       而在笔者看来，福泰药业为代表的药企新势力核心竞争力还是他们所倡导的“基于结构的合理药物设计”。这是一种基于分子识别原理设计新配体的方法。它涉及到识别有希望的目标蛋白，并利用蛋白结构来创造具有选择性高亲和力结合和较少副作用的药物。这个过程是20世纪80年代初许多结构生物学家未实现的目标，包括三个基本任务：识别适当的蛋白质，确定其结构，以及设计一个与之结合的小分子配体。最近AlphaFold2结合chemistry42分子生成平台已经使研究人员能够准确地预测蛋白质的三维结构，并用来快速设计药物。

       未来十年福泰药业更大更强

       未来几年内，福泰的产品多元化计划很可能成功，其中急性痛研究项目处于三期临床试验阶段，另外联合CRISPR公司开发的镰状细胞病和β地中海贫血疗法正在等待监管审批，很可能在近期传来好消息。

       囊性纤维化药物将为该生物制药公司创造持续的收入和盈利，支持该公司的在研项目。而一旦药物研发取得成功，福泰制药将获得新的市场和收入流。合理预期到2032年福泰将有5种新药出售。预测至少有几十亿美元的新收入。值得一提的是这些新药是为急性疼痛和1型糖尿病等适应症开发的，这两种疾病的市场都比CF大得多。

       图 4 最近发布的研发策略显示福泰药业未来的药物开发管线广泛、深入，且先进。

       图片来源：参考资料2

       同时，福泰的囊性纤维化药物的收入不太可能下降很多。患者没有任何其他的治疗选择，而且该公司有能力将其现有的CF药物重新混合成更有效或更方便的组合，应确保随着时间的推移，患者的需求继续得到更有效的满足，其众多CF组合治疗药物的成功表明了这一点。因此，福泰药业的未来看起来相当光明。