肿瘤坏死因子2型受体（TNFR2）是肿瘤坏死因子受体超家族成员，主要在肿瘤细胞表面和肿瘤微环境中抑制性免疫细胞上表达，而在人体正常组织细胞和外周免疫细胞上不表达或极少表达，是免疫逃逸和肿瘤增殖的潜在驱动力。

       TNFR2在肿瘤微环境中也会表达在抑制性免疫细胞中，如调节性T细胞（Tregs）和髓源抑制性细胞，除了协助免疫逃逸、肿瘤生长以外，还是检查点阻断抵抗性的潜在驱动力。对于PD-1耐药和PD-1敏感模型，TNFR2单抗均有明显的抑瘤效果，因此，与PD-1抑制剂联用是TNFR2单抗重要的开发策略之一。

       同时，针对自身免疫病，TNFR2激活剂可进一步活化Treg细胞，抑制Teff细胞（效应T细胞），下调免疫细胞的过度活化。因此，作为肿瘤和自免疾病的新一代潜力靶点，TNFR2成为众多药企布局的对象。

       TNFR2调控肿瘤生长机制（图源：TNF Receptor 2 Makes Tumor Necrosis Factor a Friend of Tumors）

       TNFR2国内外布局

       目前，针对TNFR2的药物研发主要分为两大类：TNFR2抑制剂和TNFR2激动剂。其中TNFR2抑制剂一方面可以有效阻断TNF跟TNFR2的结合，抑制Treg的增殖和功能，也可以靶向杀伤TNFR2高表达的肿瘤细胞，跟PD1、PD-L1在体内都有非常好的协同效果。

       TNFR2抑制剂作用示意图（来自：参考3）

       TNFR2激动剂主要通过激活Treg细胞并抑制Teff细胞增殖，下调免疫细胞的过度活化，进而恢复免疫平衡。

       TNFR2激动剂作用示意图（来自：参考3）

       TNFR2靶向药物研发进展（来自：公开资料、clinicaltrials）

       BI-1808是Biolnvent公司研发的一款TNFR2抑制剂，也是全球首 个获批临床的TNFR2抑制剂。在已完成的I期临床试验数据显示，BI-1808的安全性和耐受性良好，在剂量递增期间未观察到严重的不良事件或剂量限制性毒 性。2022年AACR年会上，Biolnvent公司报告了BI-1808的最新研究结果。研究表明BI-1808抗肿瘤作用主要通过FcγR依赖性，以及可能通过肿瘤内Treg耗竭、CD8+T细胞扩增和先天免疫细胞调控结合来实现。随后的IIa期试验将评估BI-1808作为单一药物以及与pembrolizumab联用在肺癌和卵巢癌患者中的疗效，以及BI-1808作为单一药物在皮肤T细胞淋巴瘤患者中的疗效。

       LBL-019是维立志博自主研发的一款高亲和力抗TNFR2人源化单抗。临床前研究显示，LBL-019可显著促进效应T细胞的活化和增殖，在小鼠肿瘤模型中，单药即显示出显著的抗肿瘤效果，与PD-1抗体联用具有进一步的协同作用；在食蟹猴上完成的GLP临床前安全性评价显示，最大剂量200 mg/kg下无明显毒副作用。目前处于I/II期临床研究阶段。

       SIM-0235是先声药业自主研发的一款IgG1（免疫球蛋白G1）型人源化抗TNFR2单克隆抗体。临床前研究显示，SIM0235具有较高的结合特异性，可高效阻断TNFα与TNFR2结合诱导的NF-κB信号通路活化，有效抑制Treg细胞的增殖和功能，调节免疫微环境。在体内药效模型中，SIM0235在多种肿瘤模型中均有显著的抗肿瘤作用，且与抗PD-L1抗体联用有显著的治疗效果。目前处于临床I期阶段。

       HFB200301是高诚生物自主研发的一款抗TNFR2抗体，也是高诚生物首 个进入临床阶段的产品。体外研究表明，HFB200301可以激活T细胞、NK细胞。体内研究中，HFB200301可以扩增CD8+ T细胞、CD4+ T细胞、NK细胞，但不会扩增Treg细胞。另外，HFB200301在小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤活性。

       BITR2101是Boston Immune研发的一款抗TNFR2抗体。2021年2月，百济神州以1.21亿美元引进BITR2101, 获得了BITR2101在亚洲、澳大利亚和新西兰的独家开发、生产和商业化权益。目前正处于多项I期临床试验阶段，其中包括评估BITR2101联合百济神州抗PD-1抗体替雷利珠单抗疗效的组合用药研究。

       AN3025是阿诺生物研发的一款新型人源化IgG1 TNFR2抗体，其以亚纳摩尔级亲和力结合人体细胞TNFR2的胞外域，并阻止其配体TNF结合TNFR2。临床前研究结果显示，AN3025抗体在结合TNFR2方面显示出极高的亲和力，可以阻断TNFR2与TNF的相互作用。另外，该产品在Treg/Teff共培养试验中对干扰素-γ(IFN-γ)的产生表现出一定的促进作用。

       BC011是宝船生物与百奥赛图联合研发的一款新型TNFR2非阻断治疗抗体。2020年，宝船生物与百奥赛图达成合作，双方共同开发BC011项目。其中，百奥赛图在完成BC011项目先导抗体筛选后，宝船生物继续后期临床研究。临床前研究表明，与其他TNFR2抗体产品相比，BC011在体外能够有效促进CD8+T细胞增殖。另外，在人源化的TNFR2肿瘤同源小鼠模型中，BC011单一疗法在剂量依赖性方式下可显著抑制肿瘤生长。与人源化抗PD-1或PD-L1抗体联用，和单药相比，BC011也显著提高了抗肿瘤活性。BC011抗体显著增加了肿瘤微环境中Teff/Treg的比率，在TNFR2人源化小鼠中也显示了良好的耐受性，剂量增加到100 mg/kg仍未观察到产品相关毒 性。

       总体来看，与 PD-1、LAG-3、4-1BB 相比，近年来 TNFR2 的基础研究并不算火热。在Google Scholar上搜索TNFR2关键词，从2017年到2021年间相关学术论文共8330篇，而PD-（L）1则有63700篇，差距明显。不过，随着对于新靶点的不断深入挖掘，TNFR2的重要性日渐受到关注。目前，TNFR2已被看作是继CTLA-4、PD- (L) 1、TIGIT等热门靶点之后又一备受关注的免疫检查点，甚至被认为是肿瘤免疫疗法中的下一个“王牌”靶点。另外TNF家族已涌现出一大批药物靶点，许多药物已经上市甚至占据了同类疾病药物相当大的市场份额，TNFR2以其独特的免疫调节功能在实体瘤以及自身免疫病中均有效果，作为继PD-1、CLTA-4后极具潜力的靶点，TNFR2能否再创佳绩，值得期待。

       TNFR2 研发赛道才刚刚开始，国内外TNFR2开发进度还没拉开差距，未来谁将率先出线，药渡将持续关注。