近日，美国临床肿瘤学会-泌尿系肿瘤研讨会（ASCO-GU 2023）于旧金山开幕。会议官网报道了辉瑞的PARP抑制剂Talzenna在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）2期和3期临床试验中的优异表现。

       随着以辉瑞Talzenna为代表的全球PARP抑制剂研发推进，对决一触即发，这轮battle究竟谁赢？

       PARP抑制剂作用机制

       PARP全称为Poly ADP-ribose Polymerase，其作用机制是通过抑制PARP1或PARP2的活性，阻止PARP蛋白从DNA损伤位点上脱落并束缚在DNA上，从而干扰细胞对DNA损伤的修复过程。这会导致细胞无法进行顺利的DNA复制，并且在复制过程中引发同源重复修复(HRR)等DNA修复方法。但是，当HRR失去正常功能时，细胞通常会引入大规模的基因组重组，最终导致细胞死亡。

       这种治疗策略，主要针对BRCA1/2突变携带者的肿瘤患者，因为这些患者的DNA修复机制受到了影响，更容易受到PARP抑制剂的影响。

       目前，PARP抑制剂已经被证明可以有效治疗BRCA1/2相关乳腺癌和卵巢癌等一些固体肿瘤。此外，PARP抑制剂还被研究用于治疗其他类型的癌症，如前列腺癌、胰 腺癌、肺癌等。

       它是第一种成功利用合成致死(Synthetic Lethality)概念获得批准在临床使用的抗癌药物。

       2020年初，FDA批准了两种用于治疗前列腺癌的PARPi——rucaparib(Rubraca?)和olaparib(Lynparza?)——这两种药物都被证明可以延缓转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)男性的癌症进展。

       获得加速批准的Rucaparib是批准的两个PARPi中的第一个，适用于治疗具有有害BRCA突变（种系和/或体细胞）并且之前接受过雄激素受体导向治疗和以紫杉烷为基础的化疗。rucaparib的批准得到了一项名为“TRITON2”的多中心单臂试验的支持，该试验招募了患有mCRPC和有害BRCA突变的患者。该研究报告了44%的总体反应率（这与具有生殖系或体细胞BRCA突变的患者相似），以及55%的前列腺特异性抗原(PSA)反应率，在BRCA2改变的患者中更高。

       在rucapaib获得批准后不久，FDA宣布根据PROfound临床试验的数据批准奥拉帕尼，该试验评估了奥拉帕尼与Xtandi（恩杂鲁胺）或Zytiga（阿比特龙）在先前治疗取得进展并具有合格基因突变的mCRPC男性中的疗效在参与同源重组DNA修复途径的15个预先指定的基因中至少有一个（例如BRCA1/2、ATM和CDK12）。该研究表明，与BRCA1/2或ATM基因突变患者的对照疗法相比，奥拉帕尼可延缓癌症进展。

       2022年10月，辉瑞(Pfizer)对Talzenna-2进行了toplined，这是一项比较Talzenna加Xtandi与Xtandi的一线研究，并表示已向FDA提交了数据。预计将由FDA决定Talzenna应获得多广的应用范围，答案今年就会揭晓。

       与利普卓的竞争才刚开始

       Lynparza（利普卓）是中国批准治疗晚期前列腺癌的第一个PARP抑制剂，也是唯一一个与新型激素疗法（NHT）相比能显著改善BRCA突变mCRPC患者总生存期（OS）的PARP抑制剂。

       2021年6月24日，阿斯利康和默沙东共同宣布，其共同开发和商业化推广的PARP抑制剂奥拉帕利片（商品名：利普卓?）已获得中国国家药品监督管理局（NMPA）附条件批准，单独用药治疗携带BRCA突变且既往治疗失败的mCRPC前列腺癌成人患者。

       基于PROpel临床研究，欧洲监管机构于12月批准Lynparza与Zytiga一起用于不打算接受化疗的mCRPC患者。但FDA最近将其对该申请的决定日期推迟了三个月，以进行全面审查。

       表1 治疗前列腺癌的一线PARPi药物比较

       前列腺癌药物研发畅想

       据自然杂志的论文预测，2029年前列腺癌药物市场将超过300亿美元。笔者认为重点可以关注两大方向：

       一是靶向PARP方向的药物研发。PARP抑制剂+NHT是指将PARP抑制剂（PARP inhibitors）与NHT（DNA-damaging agents）结合使用，以增强对癌症的治疗效果。

       NHT包括化疗药物和放疗，这些药物和治疗方法可以引起DNA断裂和其他形式的DNA损伤，导致癌细胞死亡。

       二是靶向雄激素受体AR药物研发。据报道，靶向雄激素受体AR药物市场将在未来几年继续扩大，预计到2026年达到174亿美元。

       这一增长趋势主要是由于广泛使用的老药物如恩扎卢胺等将到期，新药物的研发和上市，以及对于多种癌症的治疗需求的不断增加。

       表2 处于Ⅲ期临床的治疗前列腺癌药物研发公司及靶点

       小结

       总的来说，前列腺癌药物市场的前景非常乐观。随着前列腺癌患者数量的增加和新药物的不断推出，市场规模预计将继续扩大。AR靶向药物和PARP抑制剂是市场增量的主要贡献者，其中恩扎卢胺和奥拉帕尼是市场销售额最高的药物。

       在药物研发管线方面，AR降解剂ARV-110和靶向AKT、KIT、TKI药物等备受瞩目。辉瑞的PARP抑制剂Talzenna在治疗mCRPC方面表现优异，但与Lynparza的竞争才刚刚开始。综合来看，前列腺癌药物市场在未来仍有巨大的增长潜力。

       参考资料：

       1.《Science》癌症特刊：PARP抑制剂深度盘点

       https://www.shsmu.edu.cn/lib/info/1063/2109.htm

       2.Lynparza联合阿比特龙治疗转移性去势抵抗性前列腺癌进展

       https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2022/update-on-us-review-of-lynparza-propel-snda.html

       3.掘金前列腺癌市场，国内AR拮抗剂良机

       https://pdf.dfcfw.com/pdf/H3_AP202206141572028197_1.pdf?1655200567000.pdf

       4.前列腺癌的筛查与治疗

       https://www.uptodate.com/contents/screening-for-prostate-cancer?source=Out%20of%20date%20-%20zh-Hans

       5.2023年ASCO泌尿生殖系统癌症研讨会（ASCO GU）会议新闻

       https://dailynews.ascopubs.org/do/talapro-2-supports-first-line-talazoparib-enzalutamide-all-comers-mcrpc

       6.戴波教授：前列腺癌研究进展

       https://mp.weixin.qq.com/s/ICPMQ5IhWXEl5-oWzQ2VUw

       7.前列腺癌治疗新思路：用PROTAC降伏雄激素受体

       https://zhuanlan.zhihu.com/p/557674139