日前，再生元（Regeneron Pharmaceuticals）公司的pozelimab生物制品许可申请（BLA）获FDA优先审评，用于治疗成人和1岁以下的CD55缺陷型蛋白丢失性肠病（CHAPLE）患者。

       CHAPLE综合征，也称为CD55缺乏伴补体过度激活、血管病血栓形成和蛋白丢失性肠病或CD55缺乏性蛋白丢失性肠病，是一种由补体系统过度激活引起的极其罕见且危及生命的遗传性免疫疾病，目前尚无批准的治疗方法。

       研究发现，人体内缺乏CD55会导致补体系统攻击正常细胞，进而损害上消化道的淋巴管和血管等，使血细胞和蛋白质流失。在大多数患者中，从婴儿期开始就会出现包括腹痛、血性腹泻、呕吐、营养不良、生长缓慢、腿部肿胀（水肿）、反复感染等一系列危及生命的症状。同时，CHAPLE综合征是一种极其罕见的疾病，全世界已知CHAPLE患者不到100名。

       Pozelimab是采用再生元公司专有的VelocImmune技术研发而成，是一款靶向补体因子C5的全人源IgG4单克隆抗体，旨在阻断补体因子C5的活性并预防补体途径介导的疾病。

       此次BLA主要是基于一项II/III期单臂临床试验，研究共纳入10例1岁及以上CHAPLE综合征患者，旨在评估Pozelimab的有效性和安全性。

       结果显示，在治疗第24周，100%患者都达到了共同主要终点，患者的血清白蛋白（疾病生物标志物）快速且持续地恢复正常，且临床症状改善或无恶化。不良事件均为轻度或中度，没有患者发生因副反应而终止治疗事件。

       无独有偶，除了pozelimab外，另一款补体抑制剂pegcetacoplan也于近日获批用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性（AMD）的地图样萎缩（GA）。

       GA是AMD的一种晚期形式，其通常先在中央凹附近发展，中央凹是黄斑中心，也是视力的中心和最清晰的部分。由于影响黄斑区域，GA可导致进行性和永 久性视力丧失。美国有近2000万成年人患有某种形式的AMD，其中有100万人患有GA，全球患有GA的人数大约超过500万。

       Pegcetacoplan是一种由13个氨基酸组成的环肽类药物，它可以抑制C3转化酶的形成从而从源头抑制补体通路。在此之前，pegcetacoplan已于2021年5月获FDA批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。PNH是一种罕见的、慢性、危及生命的血液疾病，由获得性突变引起，导致补体激活失控，并通过血管内和血管外溶血破坏红细胞。

       那么，到底何为补体系统？补体药物的研发目前进展如何？

       何为补体系统？

       补体（complement）存在于人和动物血液、组织液及细胞膜表面，是一个复杂的蛋白质网络，由30多种蛋白组成，因此又被称为补体系统。作为连接先天性和适应性免疫的桥梁，补体系统在激活之后参与机体的防御反应及免疫调节，包括增强抗体反应并具有免疫记忆，裂解外来细胞，清除免疫复合物和凋亡细胞等。

       补体可通过3条途径被激活：经典途径、旁路途径和凝集素途径。其中经典途径是以抗原－抗体复合物结合C1q启动激活的途径，又称第一途径或传统途径，是抗体介导的体液免疫应答的主要效应方式；旁路途径是通过微生物表面等膜性物质，从C3 开始，由 B 因子、D 因子参与激活过程，也称第二途径。凝集素途径是甘露聚糖结合凝集素（MBL）结合至细菌启动的途径，其诱导物是机体的炎症反应急性期时相蛋白产生的MBL和C反应蛋白，后者与病原体结合而启动绕过C1的MBL途径。

       不过，补体除了能发挥积极的保护作用外，其一旦失衡或过度激活也会导致多种疾病。包括眼部疾病、牙周疾病等急性炎症，还有自身免疫系统疾病、肿瘤、肾 脏疾病、慢性溶血性疾病以及神经退行性疾病等。

       常见的补体驱动疾病（来源：参考3）

       鉴于补体系统广泛的生理作用，因此将补体系统中各个反应物作为靶点进行药物研发的尝试逐渐活跃起来，补体系统药物的开发也在近年来得到极大关注。

       补体药物研发在坎坷中前行

       事实上，自19世纪补体被发现以来，便有研究人员提出将补体抑制剂作为治疗药物，期间对于补体系统及其药物的开发从未断过。但直到2007年，首 款C5补体抑制剂Sorilis获批上市，补体药物才真正面世。这主要是由于在开发补体药物的过程中存在诸多困难。

       一方面，对于补体系统如何介导疾病，如何影响发病机制尚不明朗。另一方面，由于补体系统是一个复杂的蛋白质网络，具有大量通路，因此即使其中一条补体通路被阻断，补体系统也能通过调节机制“转向”另一条通路，那么靶点抑制剂的预期临床效果可能就会被消除。因此，如何开发出有效阻断补体通路的药物成为一大挑战。

       至今，全球已获批8种补体抑制剂，分别是C1抑制剂Berinert，Cinryze，Ruconest、Enjaymo，C3抑制剂Empaveli（即pegcetacoplan），以及C5抑制剂Soliris、Ultomiris、Tavneos。

       其中Soliris（Eculizumab）是FDA批准的首 款补体抑制剂，由Alexion公司研发。2007年，FDA批准Soliris用于治疗突发性PNH。除PNH外，Soliris还获批用于治疗非典型溶血尿毒症综合征（aHUS)、抗乙酰胆碱受体（AchR）抗体阳性的重症肌无力（MG）和视神经脊髓炎谱系障碍（NMOSD）三种罕见病。

       Empaveli（Pegcetacoplan）是FDA批准的首 款C3补体抑制剂，由Apellis公司研发，于2021年5月获批用于治疗PNH。Empaveli通过特异性结合C3和C3b，从而抑制补体激活途径，调节补体的过度激活。目前临床在研补体抑制剂如下：

       表1：部分在研补体药物

       数据来源：药智数据、企业公告等公开资料整理）

       这些国内外企业已布局

       现阶段，国内外已有一大批企业入局补体药物的研发。国外明星企业有Alexion、Apellis等，国内布局企业有科越医药、康景生物、天镜生物等。

       Alexion成立于1992年，是一家专注于罕见病疗法开发的生物制药公司。公司聚焦于研究补体级联反应中的新分子和靶标，管线覆盖血液病、肾 脏病、神经系统疾病、代谢紊乱疾病、眼科等。Alexion的补体药物多靶向C5，Soliris、Ultomiris均是Alexion公司的产品。

       Apellis成立于2009年，是一家临床阶段生物制药公司，其研发管线聚焦于通过C3水平上抑制补体系统来治疗疾病，是靶向C3疗法的领导者。2021年7月，Apellis与Beam Therapeutics达成协议，Apellis将利用Beam的碱基编辑技术，来开发针对补体系统疾病的新疗法，至于基因技术与补体疗法能碰撞出什么样的火花，值得业界期待。

       科越医药是一家处于临床研发阶段的全球化生物技术公司，致力于研发补体靶向疗法治疗免疫介导疾病，其愿景是“开创一个没有补体疾病的世界”。

       公司在研产品KP104是一种具有独特作用机制的潜在FIC双靶点补体药物，其可同时作用于补体旁路途径和末端途径，从而有效地抑制补体。在一项名为SYNERGY-1的I期临床试验中，通过对关键指标C3b沉积及游离C5水平的评估，表明KP104对补体系统的旁路途径和末端途径均有抑制作用，且抑制作用具有剂量依赖性。

       结果显示，静脉给药KP104 1200mg后，游离C5水平减少99.9%，C3b沉积减少98.6%；99.4%的兔红细胞裂解被抑制。此外，结果还表明，在健康志愿者中，KP104的安全性、耐受性良好。目前，KP104正进入多个适应症的II期临床试验，如IgA肾病、C3肾小球病、PNH等。

       康景生物成立于2017年，专注于补体系统FIC药物研发，公司打造的补体系统相关药物研发平台以及药效研究平台应用前景广阔。目前公司研发的全新靶点补体抑制剂CG001在FDA获批IND，在国内已开展I期临床；

       小 结

       实际上，由补体介导的疾病不少于100种，因此临床上仍存在巨大未满足需求，目前补体药物的开发也在如火如荼进行中，但限于补体靶向分子和临床前疾病研究模型的相对缺乏，补体靶向药物的安全性和有效性评估比较困难，补体药物的开发一直受限于病例较少的极端罕见病领域，向慢病或常见病领域的拓展一直比较缓慢。不过，随着对补体系统的深入研究以及相关技术的突破，相信补体药物领域的突破性创新进展指日可待。