2023年，ADC赛道依旧火热

       2月24日，阿斯利康（AstraZeneca）/第一三共（Daiichi Sankyo）的第三代HER2 ADC药物DS-8201（通用名：德曲妥珠单抗；商品名：Enhertu）在国内获批上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。这意味着，国内HER2-ADC将迎来变局时刻。

       2月27日，《华尔街日报》透露，辉瑞正在跟生物技术公司Seagen进行收购谈判，金额高达300亿美元，Seagen是全球ADC药物领域先驱之一。去年《华尔街日报》就曾报道，默沙东考虑以超400亿美元收购Seagen，只不过，最后似乎由于收购价格未达成共识，交易未能达成。默沙东最终选择引进科伦博泰的ADC管线。

       那么什么是ADC药物，与传统药物相比，它有哪些优势引得一众MNC纷纷重仓？当前ADC领域又面临哪些挑战？国内这一赛道发展现状如何？

       历经四代，共获批15款药物

       ADC药物，即抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC），是一种将单克隆抗体药物的高特异性和小分子细胞毒 药物的高活性相结合，用以提高肿瘤药物的靶向性、减少毒副作用的药物。其主要由抗体、连接子（linker）和毒素（即细胞毒 性小分子，payload）三部分组成。其主要作用机理是利用抗原与抗体的特异性，将细胞毒 药物定向递送到肿瘤病灶，具有超强的靶向肿瘤杀伤效果和能力。相比其他传统化疗药物，ADC药物的主要特点是对正常细胞的损伤较少，不会导致患者使用传统化疗药后出现的高毒副作用。

       除此之外，ADC药物的智能还体现在：传统化疗药物只针对高活跃癌细胞，而ADC药物不仅可杀灭活跃度高的分裂期肿瘤细胞，也可以杀灭“潜伏”的休眠期肿瘤细胞或狡猾的肿瘤干细胞。因此，使用ADC药物，更能降低癌症复发转移的风险。

       由于ADC药物能够对肿瘤细胞进行精准打击，因此有“魔法子 弹”之称，这种新型疗法的出现为包括乳腺癌在内的许多肿瘤患者带来了新的治疗选择。

       1913年，Paul Ehrlich首次提出ADC药物的概念。2000年，首 个ADC药物Mylotarg获FDA批准上市；2020年前后，ADC产品的获批上市迎来爆发期。如今，全球共有15款ADC药物获批上市。

       已批准上市的ADC药物

       整理自公开资料

       新一代ADC药物开发方向

       值得注意的是，从首 个ADC药物上市到现在，ADC药物已经经历了四代发展。其中第一代ADC药物主要由常规化疗药物通过不可切割的linker与小鼠来源的抗体偶联而成，以Mylotarg为代表，其局限性为：免疫原性较强、linker不稳定，毒素在血浆中提前释放导致严重的毒 性反应等；第二代ADC在第一代的基础上进行了改进，选择了与抗原亲和力较高的抗体，从而减少与正常组织的交叉反应，并且进行人源化减少免疫原性；在payload方面选择了效果更好的MMAE等，代表药物有Kadcyla和Adcetris。第二代ADC药物虽然有了较大程度的改进，但仍存在DAR不均一、药物过多与抗体结合易引起抗体聚集、非特异性毒 性增加、耐药性等问题；第三代ADC在第二代基础上继续改进，利用小分子毒素与人源单克隆抗体进行定点偶联，DAR值更均一、并且有更多差异化的小分子毒物可以选择。其代表药物有Ambrx的ARX788和科伦博泰的A166。第三代ADC药物仍存在肿瘤靶向和有效载荷释放不足以及存在耐药性等局限性。

       第四代ADC药物主要采用较高的DAR值（4-8）、中低活性的payload策略，对表面抗原低表达和高表达的肿瘤细胞都具有很好的疗效。其代表药物有Enhertu、Trodelvy和科伦博泰的SKB264。虽然以Enhertu（即大名鼎鼎的DS-8201）为代表的第四代ADC疗效显著，但仍有较大改进空间。新一代ADC药物创新方向可通过对payload和linker的进一步优化，通过增强ADC稳定性，来提高毒素“利用率”，增加ADC疗效，克服耐药性等。

       如以TLR激动剂、STING激动剂为payload的新一代ADC的研究。因TLR激动剂、STING激动剂这类分子可能激活全身非特异性免疫反应，单独小分子成药比较困难，而作为ADC的payload，与抗体偶联，能够激活固有免疫，还能介导获得性免疫，实现将免疫抑制性的“冷肿瘤”变“热”，增强免疫作用，解决传统ADC药物无法解决的治疗难题，非常值得期待。目前国内外布局企业如下表所示。

       免疫刺激ADC布局图片

       整理自公开资料

       ADC勇立潮头，国内没有落后

       随着更多药企布局ADC领域以及药物研发提速，目前更多ADC药物的上市速度已越来越快。国内获批上市的药物有第一三共的Enhertu、罗氏的Kadcyla、辉瑞的Besponsa、荣昌生物的爱地希和吉利德的Trodelvy等。而国内ADC领域的产品和技术也越来越受国际认可。在2022年，国内已有多款ADC药物实现“出海”。

       2022年国内ADC药物出海情况

       图片整理自公开资料

       其中，2022年度，科伦博泰与默沙东先后达成了三项ADC药物授权合作协议，分别为靶向TROP2的人源化单克隆抗体SKB264、靶向Claudin 18.2的第三代ADC SKB315，以及一次性将7款临床前ADC打包授权给默沙东，一系列授权合作，引得业内纷纷围观，也给国内ADC行业注入了一剂强心针。

       而今年以来，国内ADC药物领域仍然交易不断。2月13日，石药集团子公司巨石生物宣布，与Corbus Pharmaceuticals达成协议，将其重组人源化抗Nectin-4抗体药物偶联物SYS6002在美国、欧盟国家、英国等开发及商业化独家授权给Corbus。Corbus将支付750万美元预付款，以及高达5.55亿美元的销售里程金等，合同总金额达6.925亿美元。SYS6002目前尚处于临床I期阶段，能在临床I期就达成License out，恰恰印证了ADC药物赛道的火热。

       无独有偶，今年2月23日，乐普生物和康诺亚共同宣布，与阿斯利康就潜在首 创Claudin 18.2 ADC药物CMG901达成全球独家授权协议。根据许可协议，由乐普生物和康诺亚合资设立的KYM Biosciences Inc.将获得6300万美元的预付款和超过11亿美元的潜在额外研发和销售相关的里程碑付款，以及高达低双位数的分层特许权使用费。

       小结

       综上，ADC药物的市场火爆有目共睹，跨国大药企纷纷重金加码足见对这一赛道未来前景的看好。而部分中国企业的ADC产品已具备BIC优势，这一次，我们没有落后……

       参考来源

       Pfizer in talks to acquire Seagen in deal likely valued at more than $30 Billion.

       Stephen J. Walsh, Soleilmane Omarjee, Warren R. J. D. Galloway et al.A general approach for the site-selective modification of native proteins, enabling the generation of stable and functional antibody–drug conjugates.Chem.Sci.2019.

       Kuan-Lin Wu, Chenfei Yu, Catherine Lee et al.Precision Modification of Native Antibodies.Bioconjugate Chem 2022.

       《2023最热创新药属于ADC》，阿基米德Biotech，2023-02-27.