甲流再度来袭，多地已发布预防甲流的提醒，奥司他韦再度被抢断货。但事实上，奥司他韦并不是对抗流感的唯一解药。2022年12月，我国《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2022版）》发布，共识新增推荐了包括玛巴洛沙韦片在内的抗流感病毒 药物，为流感治疗带来更多选择。

       作为近20年来出现的全新机制抗流感药，玛巴洛沙韦在药效和用药便捷性上似乎较奥司他韦更胜一筹。在一轮又一轮流感来袭之下，玛巴洛沙韦能否复制奥司他韦“60亿”销售神话？

       优 势 明 显

       玛巴洛沙韦是一种创新的Cap依赖型核酸内切酶抑制剂，是目前获批治疗流感的首 个、也是唯一一个单剂量口服抗甲型与乙型流感药物。

       玛巴洛沙韦化学式

       来源：药渡数据

       其原研药企为日本盐野义，2016年，罗氏制药与盐野义达成合作，加入玛巴洛沙韦的研发和商业推广工作；2018年2月和10月，该药先后在日本和美国获批上市；2021年4月，成功登陆中国，商品名为速福达，适应症为用于治疗12周岁及以上急性无并发症的流感患者；同年12月成功进入新版医保目录。

       作 用 机 制 方 面

       玛巴洛沙韦是一种前药，口服后可在肠上皮细胞、血液和肝 脏中经芳基乙酰胺脱乙酰酶水解为具有抗流感病毒活性的巴洛沙韦，巴洛沙韦再通过与Cap-依赖性核酸内切酶结合来抑制病毒增殖，发挥抗病毒作用。

       图片来源：罗氏官网

       临 床 数 据 方 面

       临床数据方面，既往健康的急性无并发症流感患者中进行的CAPSTONE-1临床结果显示，玛巴洛沙韦在既往健康患者中有效且耐受性良好。相较于安慰剂，服用玛巴洛沙韦的患者的症状改善时间可以缩短26.5小时（安慰剂80.2h VS 玛巴洛沙韦53.7h），退热时间可以缩短17.5小时（安慰剂42h VS 玛巴洛沙韦24.5h）。

       在流感并发症高风险患者中进行的CAPSTONE-2临床试验中，玛巴洛沙韦也显示出有效性，且可减少并发症的发生。相较于安慰剂，服用玛巴洛沙韦的高风险患者的症状改善时间可以缩短29.1小时（安慰剂102.3h VS 玛巴洛沙韦73.2h）。

       相较于奥司他韦，玛巴洛沙韦具有诸多独特的优势

       与奥司他韦需要5天的用药周期相比，玛巴洛沙韦全程只需一次服药就能使病毒在24小时内停止排毒，缩短传染期并大幅减少流感症状持续时间。此外，玛巴洛沙韦还能够治疗对奥司他韦产生抗性的病毒株和禽流感病毒株。

       拥有诸多优势的玛巴洛沙韦，能否超越奥司他韦，再创辉煌？

       辉 煌 难 续 ？

       回顾历史，我们发现，奥司他韦成为抗流感大单品其实具有时代的偶然性。

       磷酸奥司他韦(Oseltamivirphosphate)是最早由吉列德发现的神经氨酸苷酶抑制剂药物，对流感A型和B型病毒均有效。1996年03月30日，罗氏以总价5亿美元的价格获得与吉列德共同开发奥司他韦的权益。1999年09月21日，奥司他韦在瑞士首次获批上市，成为首 个口服优效的抗流感药物，用于治疗流感病毒感染；10月27日，奥司他韦在美国上市。由于2005年流感大爆发，在专利未到期的情况下，罗氏受到多国政府强制许可开放奥司他韦的专利授权。

       2006年，罗氏授权磷酸奥司他韦API合成工艺的专利给东阳光药，使其成为国内第二家，也是仅有的两家奥司他韦生产商。后来东阳光药的奥司他韦仿制药“可威”（商品名），几乎垄断了国内奥司他韦市场。

       2013年起，东阳光药便成为中国奥司他韦品类的最大销售商，且自2016年，可威稳占中国奥司他韦市场份额85％以上，始终占据国内市场主导地位。

       由于2019年再次爆发夏季流感，奥司他韦的出货量迅猛增加，达到了历史最高峰。根据东阳光药2019年年报显示，其当年总营收62.24亿元，同比增长147.9%。其中，核心产品可威颗粒、可威胶囊合计销售额近60亿元，占总营收比例高达95.33%，同比增长超过150%。同时，可威市占率也进一步提高，增长至90%以上。

       来源：东阳光药官网

       不过随着新冠疫情的到来，奥司他韦的销量遭遇断崖式下跌。

       2020年，可威销售额合计约20.68亿元，较2019年大幅下降61%；2021年，可威销售额再度萎缩，年销售额仅5.54亿元，比2020年再下降73.19%。

       更加雪上加霜的是，2022年，奥司他韦遭遇集采，东阳光药选择断臂求生，报出0.99元/粒的最 低价中标，降幅高达90%以上。不过就在众人对其前景感到担忧的时候，流感的再次来袭让人看到了东阳光药这一策略的高明之处。

       第七批集采约定的75mg奥司他韦胶囊共需1446万粒，即使按集采最高价、江苏诺泰奥塞诺公司报出的每一粒2.7元计算，这点采购量按比例分给10家药企，每家也就分到两三百万元的采购额。对那些奥司他韦专利到期后才进入市场的药企里说，无法做到比东阳光药更低的成本价。

       种种原因叠加，导致奥司他韦虽已进入了国家集采，但供货主力依然只有东阳光药一家。

       因此可以说，目前阶段，有奥司他韦的存在，玛巴洛沙韦就没有爆发的理由。

       由于是难得的抗流感新药，罗氏将玛巴洛沙韦定价标得很高。在国外市场上，玛巴洛沙韦10mg/10片/盒规格售价为400美元，国内20mg/2片/盒售价为498元。进入医保后，玛巴洛沙韦价格下降，不过20mg/2片/盒规格的售价依然在222元左右。

       还有重要的一点是，由于玛巴洛沙韦临床应用数据不足，目前没有儿童适应症，而儿童又恰恰是流感的高发群体，因此在循证医学以及医生的用药习惯方面，玛巴洛沙韦还不太成熟。

       根据药渡数据，2022年，玛巴洛沙韦在中国的销量仅为1600万元左右。

       如 鲠 在 喉

       由于原研玛巴洛沙韦上市时间短，因此目前国内布局玛巴洛沙韦仿制药的企业较少。但这并不意味着没有药企发起仿制挑战。

       2022年10月，国家药监局批准了石药集团子公司石药欧意的玛巴洛沙韦片仿制药（批准文号：准字H20223746），距离原研药在中国的获批仅仅过去一年半的时间。

       这一获批也引得罗氏十分紧张，可能还带点愤怒。在仿制药获批消息公布之后，罗氏迅速作出回应，在官方微信公众号发布《针对欧意药业有限公司玛巴洛沙韦片仿制药获批事宜的声明》，声明直言欧意公司的行为已对罗氏就玛巴洛沙韦片的后续研发和商业化工作带来了极大干扰。

       罗氏在上述声明还称：速福达及其活性成分受第ZL201180056716.8号中国发明专利的保护。该专利涉及化合物专利，效力稳定，有效期直至2031年9月21日届满终止。欧意公司仿制药获得国家药品监督管理局的批准并不意味着欧意公司可以以生产经营为目的制造、销售或许诺销售其仿制药玛巴洛沙韦片，否则将构成对上述专利的侵权。对于欧意公司申请仿制药上市的行为，罗氏已经提起专利链接诉讼。

       但事实上，根据相关法律法规，在原研药专利期内，其他厂商可以就仿制药进行申请上市审批。不过石药欧意似乎无意生产玛巴洛沙韦仿制药，因此罗氏也只能发发牢骚，不了了之。

       图片来源：罗氏制药官微

       在抗流感领域，过去十几年来，一直鲜有药企投入巨资研发，因此目前已上市的抗流感药物也仅有寥寥几款，根据《成人流行性感冒诊疗规范急诊专家共识（2022版）》推荐，除了奥司他韦和玛巴洛沙韦，还有扎那米韦、帕拉米韦、阿比多尔和法维拉韦。

       在研新药方面，全球范围内，包括杨森的核酸内切酶抑制剂JNJ-5806、盐野义的核酸内切酶抑制剂AL-794等；国内方面，在研产品包括众生睿创ZSP1273、珍宝岛药业/恒诺康医药的注射用HNC042、青峰医药/银杏树的GP681、太景医药的核酸内切酶抑制剂TG-1000、征祥医药的抗流感新药ZX-7101A、安帝康生物的ADC189以及中国药科大学抗病毒1类新药黄芩素（天然药物衍生）等。其中，众生睿创ZSP1273片正开展用于预防和治疗甲型流感及人禽流感的III期临床研究。

       全球范围内部分抗流感在研产品情况

       图片来源：药渡数据

       当然，罗氏也没闲着。

       2月17日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，罗氏的玛巴洛沙韦干混悬剂的上市申请拟纳入优先审评，适用于儿童单纯性甲型和乙型流感患者，包括既往健康的患者以及存在流感并发症高风险的患者。

       这意味着玛巴洛沙韦在扩展至儿童适用范围已经指日可待。

       结 语

       玛巴洛沙韦目前还处于宣传推广阶段，未来随着上市后临床数据的完善，适用儿童适应症范围的扩大，或许超越奥司他韦也不是不可能的事。但是另一方面，诸多在研产品的不断赶来，似乎也正在预示着在广阔的抗流感药市场，未来再也无法一家独大了。后续发展如何，药渡还将持续关注。

       特别提醒：如有不适，请及时就医，切勿自行用药。

       参考资料

       1、《超级抗流感病毒创新药正式在中国获批，仅需一次，快速缓解流感症状》，医学界感染频道，2021-5-1

       2、《石药欧意首仿刚获批就被原研药企起诉，业内：相关投入支出存在较大差距》，21世纪经济报道，2022-10-20