内容提要

       自1996年Avonex获批上市以来，近30年，渤健向来都是多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）领域的先驱者，致力于开发多发性硬化症的变革性疗法，旗下拥有丰富的MS产品管线。

       然而，近年来，受到核心产品专利到期、新药不断涌现等因素影响，渤健的核心产品销量断崖式下降。

       未来，多发性硬化症市场竞争格局会如何转变？曾经的市场第一渤健又会如何应对市场挑战？谁又将在竞争越发激烈的市场中拔得头筹，无往不利？

       渤健主要多发性硬化产品销量情况（单位：亿美元）

资料来源：企业年报，作者绘制

       罗氏：MS新霸主

       Ocrevus摘得桂冠，新药Fenebrutinib处于III期临床

       2022年，Ocrevus全球销量高达64亿美元，成为罗氏去年最畅销的产品，同时，Ocrevus也帮助罗氏打败渤健，摘得多发性硬化市场的“桂冠”。

       Ocrevus是一种针对CD20阳性B细胞的人源化单克隆抗体，是全球首 个也是唯一可以治疗复发缓解型MS（RRMS）和原发进展型MS（PPMS）两种类型多发性硬化的药物，Ocrevus能够有效的抑制疾病进展，相较于其他多发性硬化治疗药物，Ocrevus的治疗效果更具有持久性。

       此外，罗氏针对Ocrevus开展了进一步的研究，利用最新的临床数据来更好地满足MS患者群体的需求。罗氏开展了两项双盲随机III期试验（即针对RRMS的研究称为MUSETTE，另一项针对PPMS的研究称为GAVOTTE），旨在测试更高剂量的Ocrevus可以更有效的降低疾病进展风险，且不存在安全性问题。

       罗氏开展Ocrevus高剂量临床试验

资料来源：Roche Pharma Day 2022

       疗效好，销量高，Ocrevus在多发性硬化症领域无疑是明星药物，但罗氏并未止步于此。2020年，罗氏启动新药Fenebrutinib的III期临床试验项目（针对RRMS的研究为FENhance；针对PPMS的研究为FENtrepid），在FENtrepid研究中，Fenebrutinib将与Ocrevus在PPMS患者中进行头对头比较。

       罗氏Fenebrutinib III期临床项目

资料来源：Roche Pharma Day 2022

       Fenebrutinib是一款口服，高选择性的可逆型BTK抑制剂，也是全球唯一进入临床3期MS研究的非共价BTK抑制剂，用于治疗复发型MS和原发性进行型MS。该药物不仅可与BTK较长时间结合来模拟共价抑制剂的持久抑制作用，还有可能限制脱靶效应，获得更佳的安全性。此外，双重作用机制也是Fenebrutinib的独特优势，它能够同时抑制血液中的B细胞和髓系谱系细胞，有潜力减轻MS诱发的急性和慢性炎症。

       赛诺菲，诺华：MS中流砥柱

       Tolebrutinib（赛诺菲）、Remibrutinib（诺华）进入III期临床

       除了罗氏以外，赛诺菲和诺华在MS领域的研发实力也不容小觑。

       从获批产品来看，赛诺菲和诺华均有MS重磅创新药问世。

       诺华的西尼莫德是一款鞘氨醇-1-磷酸受体，是FDA批准的首 个治疗继发进展型多发性硬化症的上市药物；奥法妥木单抗是一款全人源抗CD20单抗，可显著减少年复发率和总体残疾进展风险，并具有良好的安全性。自上市以来，西尼莫德和奥法妥木单抗市场表现整体向好，全球销量提速明显，在一定程度上，可以缓解芬戈莫德因专利到期导致的销售额下降。

       赛诺菲的特立氟胺是一款具有抗炎作用的免疫调节剂，可抑制二氢乳清酸脱氢酶。特立氟胺无疑是赛诺菲的“摇钱树”，上市十年，全球销量持续攀升，2022年，特立氟胺为赛诺菲贡献了22亿美元的营收。

       近五年MS药物销量表现情况（单位：亿美元）

资料来源：企业年报，作者整理

       备注：缺失2018年销量数据的产品，销量增速为同比增速，其余产品为2018-2022CAGR

       从在研产品来看，诺华、赛诺菲持续在MS领域布局，旗下各有两款在研MS创新药。

       诺华方面，Remibrutinib是一款BTK抑制剂，用于治疗复发型多发性硬化症，目前正处于III期临床试验阶段。Remibrutinib能够与B细胞和髓系细胞的BTK酶共价结合，在抑制BTK活性的同时，降低药物的全身性暴露，降低不良事件和药物相互作用的风险。

       另一款在研疗法CLS12311，旨在通过利用免疫耐受治疗多发性硬化，以延缓疾病进展。CLS12311是一家成立于2015年的苏黎世初创企业Cellerys的管线资产，诺华与Cellerys公司签署了一项合作协议并收购Cellerys的期权，根据协议，诺华将支持CLS12311疗法的开发，并有权选择在未来几年完成临床II期后收购Cellerys。

       MS在研产品情况

资料来源：公司官网，作者整理

       赛诺菲方面，Tolebrutinib是口服BTK酶小分子抑制剂，目前正处于临床III期。一项针对复发型MS的II期临床数据显示，48周治疗后，接受60mgTolebrutinib治疗的患者在48周期间的年复发率较低。在此期间，89.5%的患者没有复发的情况。此外，最新数据显示，Tolebrutinib可以影响疾病进展，具备减缓患者残疾发病风险累积的治疗潜力。

       Tolebrutinib具有降低MS患者残疾发病风险累积的潜力

资料来源：公司官网

       另外，赛诺菲还有一款新药Frexalimab（SAR441344）正处于临床II期中，该药物是一款靶向CD40配体的单克隆抗体，未来，该药物的安全性、有效性还有待在临床试验中被验证。

       渤健的攻守道

       3款新药+非药物疗法

       虽然近两年渤健的阿尔茨海默病新药保守争议，引来高度的市场关注，然而，多发性硬化症才是渤健最核心的业务领域，曾经的“爆款”富马酸二甲酯专利到期，全球销量由峰值44亿美元下滑至14亿美元，而持续拓展MS产品管线，正是弥补核心产品销量断崖式下降的战略举措。

       目前，渤健旗下共有3款新药进入临床I期阶段，分别为BIIB107、BIIB091和BIIB061。

       BIOGEN旗下MS产品管线情况

资料来源：MS Portfolio

       基于那他珠单抗的成熟经验，BIIB107靶向VLA4整合素，从而阻断淋巴细胞通过血脑屏障转运，并持续抑制免疫活性。在动物试验中，BIIB107表现出剂量依赖性PK和比那他珠单抗更持久的受体占用率。

       BIIB107整合素抗体

资料来源：MS Portfolio

       目前，渤健的3款MS新药尚处于早期临床阶段，对新药有效性下判断还为时过早，但从靶点/机制的角度来看，不免有些依葫芦画瓢之感，渤健在MS新药管线开发上似乎是遇到了创新乏力的瓶颈。

       除了药物治疗外，渤健正在研发MS创新非药物疗法。

       渤健与数字疗法公司MedRhythms达成研发合作，基于MedRhythms公司技术平台在神经科学和音乐方面的科学进展，共同开发数字疗法MR-004，用于治疗多发性硬化症患者的步态障碍，可能提高MS患者的运动独立性，改善患者的生活质量。目前，数字疗法MR-004正在两项可行性研究中接受评估，未来基于研究结果，还将启动注册性临床试验。

       根据Frost&Sullivan预测，到2030年，全球多发性硬化症药物市场将增长到315亿美元，伴随头部企业的持续发力，多发性硬化症市场竞争越发激烈，持续研发创新，拥有具有竞争力的管线资产，才是企业实现无往不利的关键所在。MS市场的风云变幻，我们拭目以待。

       参考资料

       公司官网，公司年报

       •Novartis R&D Day, 2021

       •Biogen MS Portfolio, 2021

       •Roche Pharma Day, 2022