近日，美国制药巨头礼来发布公告称，其胰岛素产品降价70%，患者自付费用限制在每月35美元。此次调价涉及礼来最畅销的两款胰岛素产品：Humalog（优泌乐）和Humulin（优泌林），自2023年第四季度生效。此外，礼来非品牌胰岛素价格降至25美元/瓶，为历史最低，2023年5月1日生效。

       外界多认为，此次礼来降价是对美国新政多响应。2022年8月，美国总统拜登签署《通货膨胀削减法案》，规定医疗保险D部分覆盖的患者的胰岛素自付费用上限为每月35美元，自2023年1月1日起生效；享受普通医疗保险的患者将从2023年7月1日起享受每月35美元的价格上限。

       但也有业内人士认为，政府压力或许并不是促使礼来降价的主要原因。从2022年财报发现，糖尿病为礼来传统优势、重点布局疾病领域，该板块营收达到144.65亿美元，同比增长9.7%，占比总营收的51%。

       其中，胰岛素产品Humalog（优泌乐）销售额为20.61亿美元，同比下降16%；Humulin（优泌林）销售额为10.19亿美元，同比下降17%。

       反观其增长最强支柱则来自其每周注射1次的长效GLP-1受体激动剂Trulicity（度拉糖肽），实现年销售额73.4亿美元，同比增长15%。

       此外，礼来双靶点GIP/GLP-1受体激动剂Mounjaro（Tirzepatide）在2022年5月获FDA批后，实现快速放量。

       礼来2022年度财报数据

       资料来源：礼来公司官网

       不难看来，下调胰岛素价格或许并不是偶然被迫之举，可能是礼来主动抉择在糖尿病领域聚焦前景更加广阔的GLP-1药物。

       GLP-1，或是下一个“PD-1”

       胰岛素的发现开启了人类健康和糖尿病治疗的全新时代，糖尿病从一种可致命的疾病到现在成为可控的慢性疾病，胰岛素的发现起到了决定性作用。

       在近100年里，胰岛素一直是治疗糖尿病的一线药物。其治疗意义在于对生理性胰岛素分泌缺陷的补充或替代，在糖尿病治疗路径中始终占有非常重要的地位。

       但在2019年，美国糖尿病协会(ADA)和欧洲糖尿病协会(EASD)推出了新的医治标准指南。指南建议不将胰岛素作为2型糖尿病的一线治疗，并将GLP-1受体激动剂在大多数情况下作为糖尿病的首选注射疗法。

       GLP-1（胰高糖素样肽-1，glucagon-likepeptide-1）是一种肠促胰岛素，由胰高血糖素原基因转录、翻译及加工而成。主要由空肠、回肠和盲肠的L细胞分泌，并在与肠道，胰 腺，肝 脏，脑等器官的受体GLP-1R结合后，导致一系列的signaling cascade，最终导致胰岛素的分泌，从而降低血糖。

       GLP-1最主要的靶器官是胰 腺，对β细胞和α细胞进行双重调节：

       可以通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌。

       刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。

       在发展历史的很长时间里，因GLP-1半衰期特别短，在体内易被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解，失去活性，限制了其在临床上的使用。

       图片来源：申港证券研究报告截图

       9款新药上市，400亿市场风起云涌

       自从GLP-１降低血糖的作用被发现以来，GLP-1成为很多药企研究的热门靶点。截至目前，FDA批准上市的9款GLP-1受体激动剂中，包括4款短效制剂（艾塞那肽、利拉鲁肽、利西那肽、贝那鲁肽）与5款长效制剂（艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽、聚乙二醇洛赛那肽）。

       图片来源：国盛证券研究报告

       在已批准上市GLP-1受体激动剂中，诺和诺德占有三大主导产品，分别是利拉鲁肽、索马鲁肽和贝那鲁肽。

       据诺和诺德最新发布的财报，公司全年销售额达到1770亿丹麦克朗，增长25%。糖尿病业务板块销售额达到1395.48亿丹麦克朗，增长14%。其中GLP-1产品销售额达到833.71亿丹麦克朗，增长42%。

       值得一提的是其司美格鲁肽注射针Ozempic销售额达597.50亿丹麦克朗（约84.39亿美元），增长61%；司美格鲁肽的口服制剂Rybelsus销售额为112.99亿丹麦克朗（约15.69亿美元），增长114%；而胰岛素销售额下降11%。

       除诺和诺德外，礼来的抢先布局也毫不逊色。

       2014年，礼来对比诺和诺德的“me better”度拉糖肽获FDA批准上市，每周仅需给药一次。

       2022年5月，Tirzepatide（替西帕肽）获得FDA批准，用于治疗2型糖尿病血糖控制不佳，成为首 款获得FDA批准的GIP/GLP-1受体激动剂，从申请上市到获得批准仅用时7个月。

       2022年9月7日，Tirzepatide的上市申请获得NMPA受理，即将登陆中国市场。根据礼来2022年财报显示，度拉糖肽收入74.40亿美元，增长15%。Tirzepatide上市首年收入4.83亿美元，增长迅速，有望成为该领域新增长点。

       多靶点组合，重塑全球竞争格局

       从礼来的Tirzepatide（替西帕肽）获批上市开始，GLP-1单靶点药物竞争的全球格局正在被打破。目前，双靶点激动剂、多靶点激动剂已经成为下一代糖尿病领域激烈竞争的“宠儿”。从目前披露的信息来看，主要有以下组合方式：

       GCG/GLP-1R双靶点

       该领域主要有勃林格殷格翰、阿斯利康、信达生物等企业率先着手布局。

       其中，信达生物的IBI362有望成为国产第一款双靶点降糖减肥新药。这是信达生物制药与礼来制药共同推进的一款与哺乳动物OXM类似的长效合成肽（OXM3），目前临床进展已至III期。

       2021年9月，信立泰以400万美元预付款从韩国D&D公司获得了DD01在中国大陆地区的独家许可权，目前尚未在国内申报临床。派格医药的PB-718、图微安创的TB001等也处在不同的临床阶段中。

       GIP/GLP-1R双靶点

       在这一领域，除了已经获批上市的礼来Tirzepatide（替西帕肽）外，国外生物技术公司布局GLP-1R/GIPR激动剂的企业有Carmot Therapeutics、Viking Therapeutics。其中Carmot的有两款产品，分别是CT-868和CT-388，CT-868进展至II期临床，CT-388和Viking的VK-2735在I期临床。

       国内企业在近年来也开始积极布局。2021年6月，华东医药以400万美元的首付款，从日本SCOHIA pharma公司引进了GLP-1/GIP受体双靶点激动剂SCO-094。同年的4月，华东医药还收购了拥有2款GLP-1R/GIPR激动剂的道尔生物。

       翰森制药旗下的HS-20094，是一款每周1次的皮下注射制剂，已于2021年11月启动I期临床试验。

       和泽医药与道尔生物合作开发的HZ010是一款GIPR/GLP-1R双重激动剂，目前已在国内期待临床试验。

       2023年1月，博瑞医药的GIPR/GLP-1R双重激动剂BGM0504获批临床。

       此外，恒瑞医药子公司拓界生物已公布的管线中，也有GLP-1/GIP双靶点激动剂的身影。

       FGF21/GLP-1R双靶点

       成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种可以调节糖脂代谢的内分泌激素，临床有多款FGF21单靶点药物在NASH、2型糖尿病、肥胖以及肝纤维化等适应症中取得了初步的研究进展。因此有部分企业开始探索GLP-1R/FGF21双靶点激动剂的治疗效果。

       其中，东阳光药的HEC88473是国内首 个获批临床的GLP-1/FGF21双重激动剂，目前处于I期临床研究阶段。

       正大天晴的FGF21/GLP-1双功能蛋白AP026目前正在新西兰开展I期临床，国内已提交临床申请。

       勃林格殷格翰则在2019年从Yuhan公司引进了一款GLP-1R/FGF21R双重激动剂YH-25724。

       GIPR/GLP-1R/GCGR三靶点

       各类GLP-1/GCG和GLP-1/GIP双重受体激动剂的成功研发，也引发了对同时激动这3种靶受体的单分子激动剂的研究。

       礼来的LY3437943是一款 GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂，对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）、胰高血糖素样多肽（GLP-1）、胰高血糖素受体具有强大的活性。

       据研究数据表明，12周可减重8.96公斤。另外韩美制药的HM15211处于II期临床，赛诺菲的SAR441255在I期临床。

       值得一提的是，GLP除了在降糖领域外，也成为阿尔茨海默病(AD)的研发热门靶点。

       近年来有研究发现GLP-1通过增强有氧糖酵解和减少氧化磷酸化作用改善5×FAD小鼠的认知功能水平和大脑中的氧化应激，并且可缓解Aβ诱导的星形胶质细胞糖酵解下降，从而导致氧化磷酸化（OXPHOS）水平下降以及活性氧(ROS)的产生。

       其机制涉及GLP-1激活PI3K/Akt通路。该研究揭示了GLP-1调节星形细胞糖酵解的能力，提供了GLP-1在AD中的神经保护机制并为AD的能量调节治疗提供了可行性的支持。

       据ClinicalTrials显示，诺和诺德的司美格鲁肽在海外开展AD的国际多中心III期临床，2021年11月诺和诺德GLP-1司美格鲁肽片剂在中国启动III期临床，针对轻度阿尔兹海默症。

       国内公司也积极布局GLP-1的AD适应症，目前天境生物与石药百克的GLP-1药物TG103适应症为AD、非酒精性脂肪肝、2型糖尿病及肥胖。

       小 结

       从发现GLP-1到现在，已经过去了半个世纪，它的出现为人类对抗糖尿病提供了一种新的途径。如今，还有一大批进入临床试验的GLP-1R激动剂，未来将迎来一次大爆发，让我们一起期待谁将是下一个“重磅炸 弹”。

       参考资料：

       [1] 华创证券，跨国药企2022年财报梳理

       [2] 国金证券，从强效降糖药到神奇减肥药：GLP-1 风云再起

       [3] 国金证券，解码超重改善热门靶点 GLP-1R