近期国内HER2 ADC赛道热闹非凡。先是2月24日，万众瞩目的明星药物，第一三共/阿斯利康的DS-8201（通用名：德曲妥珠单抗，商品名：Enhertu）获得NMPA批准上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。接着3月1日，新码生物ARX788的II/III期临床成功，拟提交上市申请。借此机会，我们来看下几种常见HER2 ADC药物在成人乳腺癌患者中的疗效到底如何。

       HER2 ADC作用机制

       HER2（人表皮生长因子受体2）是位于第17号染色体上的原癌基因，其编码的HER2蛋白具有酪氨酸激酶活性。HER2通过异二聚体和酪氨酸激酶自磷酸化介导的信号转导激活下游信号通路，基因扩增和蛋白过度表达在细胞增殖、粘附以及许多实体瘤的血管生成中起关键作用。此外，HER-2还可以与EGFR家族的其他成员一起构建异二聚体，并在调节肿瘤细胞增殖、分化、迁移等方面产生显著作用

       ADC由抗体、细胞毒 性载药和连接子三部分组成。主要机制是利用抗体的特异性靶向作用将细胞毒 性载药递送至目标细胞，使药物集中到肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用。具体来说，ADC进入体内后，通过抗体的靶向作用选择性结合靶细胞的抗原，形成的ADC-抗原复合物经内吞作用进入肿瘤细胞。接着在溶酶体的作用下，连接子裂解释放出细胞毒 性载药，杀灭肿瘤细胞。

       目前，全球共获批三款HER2 ADC药物。2013年，罗氏的T-DM1（Kadcyla，恩美曲妥珠单抗）获FDA批准上市，用于治疗晚期HER2+乳腺癌，同时也被批准用于新辅助治疗后残存病灶的早期高危患者。2019年，T-DXd（DS-8201，Enhertu）成为第二个获批的新型HER2 ADC药物，它在难治性HER2+转移性乳腺癌患者中显示出显著的抗肿瘤活性。2021年，荣昌生物的RC48在中国获批上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌患者。除此之外，进度靠前的在研HER2 ADC药物还有ARX788、MRG002、A166等。

       T-DM1

       T-DM1，罗氏研发，其由曲妥珠单抗与美登素衍生物DM1通过硫醚连接子偶联而成。DM1能有效抑制微管蛋白聚合，阻滞细胞有丝分裂，进而导致细胞凋亡。在III期EMILIA研究中，研究者比较了T-DM1和拉帕替尼+卡培他滨的疗效。结果显示，在991例HER2阳性晚期乳腺癌患者中，T-DM1组 VS. 拉帕替尼+卡培他滨组，中位无进展生存期（mPFS）：9.6个月vs 6.4个月，HR=0.65，P<0.001；中位总生存期（mOS）：30.9个月vs 25.1个月，HR=0.68，P<0.001。客观缓解率（ORR）：43.6% vs 30.8%，P<0.001。

       DS-8201

       DS-8201，采用第一三共专有的DXd ADC技术平台，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC产品。其采用经典的半胱氨酸偶联技术，实现单个ADC药物携带8个载药（即药物抗体比DAR为8）的效果，突破了传统ADC药物DAR为2-4的限制。在载药方面，DS-8201采用强效拓扑异构酶I抑制剂DXd作为载药，其抗肿瘤活性大约是传统化疗药物的1000倍，且能够有效避免交叉耐药。另外，DXd具有较好的细胞膜渗透性，能够穿透细胞膜进入临近的肿瘤细胞，发挥强效旁观者效应。所谓旁观者效应，即指ADC不仅能杀死目标肿瘤细胞，还能杀死周围的异质性肿瘤细胞和转移瘤细胞，达到提升疗效的目的。

       DESTINY-Breast03（DB03）是一项全球性、随机、开放标签III期临床试验，旨在评估DS-8201与 T-DM1在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇烷类药物治疗的 HER2 阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者中的有效性和安全性。在DB03试验的关键次要研究终点分析中，与T-DM1相比，DS-8201可降低死亡风险36%（HR=0.64；95%CI: 0.47-0.87; p=0.0037）。DS-8201和T-DM1组中位随访时间分别为28.4个月和26.5个月，两个治疗组的均未达到中位总生存期（DS-8201 [40.5-NE] vs T-DM1[34.0-NE]）。

       随着随访时间的延长，DS-8201组mPFS为28.8个月(HR=0.33; 95% CI: 22.4-37.9)，T-DM1组mPFS仅为6.8个月 (95% CI: 5.6-8.2)；虽然两组的中位OS均未达到，但其差异具有统计学显著性（HR=0.64，95% CI 0.47-0.87）。ORR方面，DS-8201组的ORR为78.5%，其中21.1%的患者达到完全缓解（CR）；T-DM1组ORR为35%，其中仅9.5%的患者CR；DOR方面：DS-8201组为36.6个月，T-DM1为23.8个月。

       DS-8201相比T-DM1，具有PFS和OS的双重获益。基于该研究，DS-8201打破了既往HER2阳性晚期乳腺癌的治疗格局，ESMO、NCCN等权威指南均推荐DS-8201作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选方案。

       RC48

       RC48（维迪西妥单抗），由荣昌生物研发，它是一种创新性的HER2 ADC，由MMAE（甲基澳瑞他汀E）和HER2抗体通过缬氨酸-瓜氨酸连接子组成。抗体Disitamab靶向HER2受体的不同表位，并且与曲妥珠单抗相比，对HER2靶向具有更好的分子亲和力。缬氨酸-瓜氨酸连接子具有稳定性，只有当RC48被胞吞入溶酶体时，才能被组织蛋白酶裂解，从而释放有效载荷杀死肿瘤细胞。毒素MMAE是一种具有抗有丝分裂作用的合成衍生物。

       国内进行的C001 CANCER和C003 CANCER研究分别针对HER2阳性和HER2低表达晚期乳腺癌的I期和Ib期临床研究，2021年的ASCO年会公布了这两项研究的数据分析，试验结果表明，RC48在HER2+和低表达患者中均能达到良好的疗效，且无新的安全性问题，而2.0mg/Kg剂量组具有最 佳获益-风险比，mPFS为6.3个月。目前公司正在进行RC48在转移性乳腺癌中的Ib期和II/III期注册临床试验。

       ARX788

       ARX788，由美国Biotech Ambrx公司研发，浙江医药旗下子公司新码生物引进。其采用非天然氨基酸介导的定点偶联方式，循环毒 性有显著优势，3级及以上副作用发生率非常低。值得一提的是，由于HER2 ADC市场格局发生变化，2022年10月，Ambrx公司宣布暂停ARX788的研发工作，但是新码生物并没有终止研发。

       今年3月1日，浙江医药发布公告，ARX788治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌的II/III期临床期中分析达到界值，可提前终止研究。数据显示，ARX788可以显著延长PFS（对照组为拉帕替尼+卡培他滨），并具有显著的统计学差异。新码生物拟申请提前终止研究并向CDE递交上市申请。

       去年12月，Ambrx曾公布了ARX788的II期临床试验ACE-Breast-03

       数据，结果显示，在7例可评估疗效的晚期乳腺癌患者中，5例达到PR，肿瘤缩小均超过60%。值得一提的是，这7例患者之前均接受过T-DM1治疗。

       在此次公布的II/III期临床分析中，初步临床数据显示，针对12个月内使用DS-8201耐药的患者，ARX788有效率约为25%。对此Ambrx公司的CEO认为，ARX788或可成为DS-8201耐药患者的首选。

       MRG002

       MRG002，由美雅珂公司开发，其经由糖修饰曲妥珠单抗通过可酶切vc连接子与MMAE偶联而成，高亲和力的曲妥珠单抗可与肿瘤细胞表面HER2抗原特异性结合，内化并释放细胞毒有效载荷MMAE，有效抑制微管蛋白聚合，从而干扰有丝分裂，发挥杀伤肿瘤细胞的作用。MRG002创新的经修饰曲妥珠单抗在Fc区具有选择性的较高岩藻糖基化水平，导致Fc与效应免疫细胞结合减少，尽可能避免了MRG002对免疫细胞的潜在杀伤作用，保护了患者的免疫功能。从机制而言，MRG002对HER2低表达人群具有先天优势。

       在MRG002治疗HER2低表达晚期乳腺癌的多中心II期研究中，结果显示，在18例既往接受过标准一线治疗失败的HER2低表达乳腺癌患者中，5例首次疗效评估已达到PR。在对多线治疗后HER2阳性乳腺癌患者的临床研究显示，55例既往中位治疗5线HER2阳性乳腺癌患者中，ORR达到55%，常见不良反应为中性粒细胞降低。

       A166

       A166，由科伦博泰研发，其采用曲妥珠单抗趋同的氨基酸序列单抗，DAR=2。在2022年ASCO年会上，A166用于经过多线治疗的HER2阳性乳腺癌患者的I期剂量扩展研究更新数据公布：4.8mg/kg组ORR达73.9%，mPFS达12.3个月。目前，A166正在开展多项临床试验，包括一项治疗HER2阳性乳腺癌患者的多中心II期临床试验。

       HER2 ADC药物设计特点（来源：公开资料）

       综合以上分析，我们可以看到，DS-8201疗效优异，在几种常见HER2 ADC中，疗效遥遥领先，已取代T-DM1成为二线治疗新标准。不过，它也存在着不可忽视的安全性风险，由于在多个适应症中会引发间质性肺炎，被FDA列入了黑框警告，这或许会成为后来者突围的机会。ARX788在当前的临床试验中表现出了巨大潜力，可能成为DS-8201耐药患者的首选，未来或能与DS-8201序贯治疗。其他在研HER2 ADC产品在乳腺癌治疗领域仍处于早期阶段，具体疗效如何，尚需时间观察。

       作为经典的抗肿瘤靶点，HER2由于特异性高表达于肿瘤组织而正常组织表达较少，而且HER2可以高效介导ADC药物的内吞作用，因此成为ADC药物开发的理想靶点，目前有多款HER2 ADC药物处于临床阶段。如今DS-8201已在国内获批上市，一众国产HER2 ADC药物若想在未来的HER2 ADC市场中分一杯羹，唯有在ADC的各个结构中做出自己的创新。

       参考：

       1.Boku N. HER2-positive gastric cancer. Gastric Cancer. 2014 Jan;17(1):1-12.

       2.Birrer MJ, Moore KN, Betella I, et al. Antibody-Drug Conjugate-Based Therapeutics: State of the Science. J Natl Cancer Inst. 2019 Jun 1;111(6):538-549.

       3.Fan Shi, etc. Disitamab vedotin: a novel antibody-drug conjugates for cancer therapy, DRUG DELIVERY, 2022, VOL. 29, NO. 1, 1335–1344.