近日，SVB Securities的一则分析报告显示，全球部分顶级生物制药公司在过去两个季度决定削减约40个不同免疫肿瘤开发项目。

       而临床试验失败、受试者入组困难、新的优先级调整和改革后的FDA，构成了其中几项原因。

       根据SVB Securities针对第4季度的统计数据，阿斯利康、百时美施贵宝、罗氏、杨森、拜耳、辉瑞、吉利德、艾伯维和默克共削减了21个与各种新的和后续适应症有关的不同的免疫肿瘤（immuno-oncology，IO）项目。

       而IO项目是块什么料，让全球制药巨头们争先入局却又匆匆退圈。乘此机会，我们一起来扒一扒IO 疗法的前世今生。

       IO 疗法的萌芽

       1974年，白细胞介素（IL）-2被发现在T细胞分化和生长中起着至关重要的作用。T细胞的激活是抗病毒和抗肿瘤适应性免疫中的一个关键事件，它主要是通过双信号途径完成的。第一个信号是抗原特异性信号，包括T细胞表面受体（TCR）与抗原肽-主要组织细胞复合体（MHC）的特异性结合。第二个信号是由T细胞与抗原提呈细胞（APC）表面的刺激分子（CMs）的交流介导的。

       科学家们相继发现了活化T细胞上表达的分子CD28、细胞毒 性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）；2011年，第一个针对CTLA-4的抗体ipilimumab被批准用于黑色素瘤治疗，成为第一个免疫检查点（IC）抑制剂。

       20多年前，京都大学Tasuku Honjo的研究小组发现了程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）。PD-1基因敲除导致小鼠出现自身免疫性疾病和异常激活的免疫细胞，表明其具有免疫抑制作用。

       肿瘤的治疗方法除了手术、放疗、化疗和靶向治疗以外还有一种独特的方法─肿瘤免疫治疗。肿瘤免疫治疗主要通过调控机体免疫系统来实现抗肿瘤作用。早在19世纪就有对免疫与肿瘤关系的研究和治疗尝试，然而直到近5年，肿瘤免疫治疗才得以正名，实实在在地提高肿瘤患者的生存期，从而有了“神药”的称号。

       枪打出头鸟，IL-12首当其冲

       正是有着IO疗法领域中开山鼻祖般存在地位的IL-2，在去年一年里却成为药企放弃首选。

       先从阿斯利康说起，上个月宣布削减IL-12疗法，公司高管表示此举并非因为"对IL-12缺乏信心"，而是出于管线优化调整。

       阿斯利康日前发布了2022年财报，全年总营收443.51亿美元，同比增长19%。

       但是新冠市场为所带来的相关产品销售影响，使得Q4的销售额下滑了4%。其中新冠疫 苗Vaxzevria销售额为17.98亿美元，同比下降54%，从单个季度来看，Q4直接下降了95%。

       为迅速填补新冠市场退热带来的影响，阿斯利康对管线做出大幅度调整，移除了一批项目，其中就有IL-12 mRNA疗法MEDI9253。

       MEDI9253是编码IL-12的重组新城疫病毒（rNDV），目前正在与PD-L1联用进行治疗实体瘤的临床I期试验。

       图片来源：阿斯利康官网

       值得注意的是，这并不是阿斯利康第一次紧急刹车了，实际上，在去年11月，阿斯利康就放弃过一款IL-12 mRNA疗法的MEDI1191，将其权利归还给其原所有者Moderna。

       MEDI1191主要通过驱动局部 IL-12 产生并诱导抗肿瘤活性，放弃原因是在Ⅰ期试验中该药物与PD-L1抑制剂的联用疗效有限。

       据悉，MEDI1191联合PD-L1抑制剂治疗晚期实体瘤的效果不佳，根据2022年AACR公开数据，在31例接受联合治疗的患者中，仅有3位患者出现部分缓解、10位患者疾病稳定。

       但退出IL-12群聊的不只阿斯利康，大有人在。

       2月7日，也就是阿斯利康宣布研发管线调整的前两天，百时美施贵宝宣布将另一个IL-12候选药物（DF6002)的项目权益退还给Dragonfly。

       2020年8月19日，BMS宣布将获得Dragonfly公司开发的免疫疗法DF6002的全球独家许可。DF6002是一种IL-12细胞因子与Fc融合形成的融合蛋白，具有延长的半衰期。

       根据协议，Dragonfly公司将获得4.75亿美元的前期付款，并有资格获得后续里程碑付款，以及未来产品销售额的分成。

       然而，BMS认为IL-12项目（DF6002)的临床表现未达预期，但Dragonfly并不买账，Dragonfly表示“公司很高兴能够收回该项资产，目前在临床前模型和临床中的表现令人欣喜。”

       今年年初，默克 (Merck KGaA) 签署了一项协议，授予 PDS Biotechnology 以最高可达 1.21 亿美元的价格获得肿瘤靶向 IL-12 融合蛋白 M9241 的全球独家许可。

       SVB Securities在近日发布的消息中指出：“IL-12项目的中止证实了在治疗性细胞因子开发过程中不断遭遇挑战--尽管如此，阿斯利康仍将积极的希望寄托于HOWL和其他拥有肿瘤条件平台的公司，因为阿斯利康认为这些挫折归咎于非条件性IL-12治疗窗口不理想。”

       被裁掉的远远不止IL-2

       SVB Securities还提到，上一季度面临困境的另一个领域是T细胞接合器双特异性药物，这类药物 "正在继续艰难地从血液恶性肿瘤扩展到治疗难度更大的实体肿瘤环境"。

       比如，艾伯维就中止了其针对前列腺肿瘤特异性抗原的CD3 TCE的一期试验，以及强生公司的另外两个试验。

       根据SVB Securities的消息显示，百时美施贵宝上季度淘汰的IO项目数量在同行中排名第 一 ，除IL-2惨遭抛弃外，另外两个CTLA-4项目也被砍掉，其中一个来自与CytomX的合作项目（Probody抗体），为Yervoy的 "掩蔽肽 "版本。另外，BMS还终止了一项潜在的CAR-T疗法的I期试验，即JCAR024，原因在于 "招募速度缓慢"，SVB Securities称这 "与针对实体瘤开展的第一代自动CAR-T项目遇到的挑战一致"。

       此外，BMS还削减了其围绕STING激动剂的所有工作，SVB Securities将其归因为

       “这是一个存在巨大困难的药物靶点，在PK（瘤内和静脉）、细胞渗透性和对肿瘤高表达的ENPP1水解的敏感性等方面存在复杂性；BMS不相信任何STING激动剂，包括BMS的这款激动剂，可在人体对STING假说进行有效验证。”

       与此同时，辉瑞暂停了围绕其基于溶瘤病毒的疫 苗项目工作，SVB Securities指出，“该疫 苗的临床疗效和/或局限性与目前溶瘤病毒疫 苗注射给药的一致；而其针对晚期实体瘤的1期试验在仅入组10名患者之后便按下了暂停键。”

       葛兰素史克和赛诺菲在第三季度也有IO项目淘汰，其中葛兰素史克在新领导层上任后进行了"战略审查"，决定终止其基于TCR-T细胞疗法的临床项目。

       而诺华在第三季度停止了仅在美国开展的替雷利珠单抗研发项目，该产品用于鼻咽癌一线治疗。SVB Securities指出，FDA不愿授予有限数量美国患者参与或者没有美国患者参与的临床试验批准。但诺华仍计划在欧盟力争替雷利珠单抗获批。

       而诺华暂不再计划向FDA提交替雷利珠单抗一线治疗鼻咽癌或联合化疗一线治疗非小细胞肺癌的审批，这标志着该PD-1检查点抑制剂在美国监管方面又遭遇挫折。诺华表示对替雷利珠单抗仍有信心，并期待将其推向市场，并将优先考虑在美国其他的适应症，同时将扩大开发项目，进一步研究新的有潜力的协同组合。

       结 语

       技术是个好技术，不谈价格的前提下，是患者的福音。但当下的现实是：作为商业化产品对于大药企来讲产生的收益不够，只能欲取先予。

       优化调整产品管线，是Biotech最为惧怕，但又最有可能奔赴的未来。形势比人强，放下幻想直面现实，用尽全身解数努力，使得自己能够平稳度过这个寒冬，或许才是Biotech们眼下的当务之急。

       参考资料：

       https://endpts.com/large-biopharma-companies-cull-about-40-immuno-oncology-programs-over-the-last-two-quarters/