大分子、小分子药物扎堆的年代，谁是下一个药企必争之地？或是核素药物。

       近日，随着远大医药的全球创新放 射性核素偶联药物TLX101中国IND申请获受理，核素药物的热度，再次被点燃。

       无独有偶，“医药一哥”恒瑞也将注意力转移到核药上：镥[177Lu]氧奥曲肽注射液收到了临床试验批准，将于近期开展临床试验。

       为什么是核素药物？本文将从核药、放 射性医学的发展谈起。

       辐射和放 射性的发现

       1895年11月8日，德国物理学家威廉•康拉德•伦琴（Wilhelm Conrad Roentgen）和以往一样，使用克鲁克斯管做着阴极射线（即电子）方面的研究。

       当时，管子用黑纸覆盖，房间里很暗，但他注意到房间对面的屏幕在发光，他用手挡住光束时，可以看到他手上的骨头投射在屏幕上。

       直觉告诉他，这不是电子，而是一种新的射线。

       在接下来的几周里，伦琴继续对新射线进行实验。1895年12月28日，他在维尔茨堡的一个物理学会上作了题为《关于新射线的使用》的报告，他将这种新射线命名为X射线，在会上，伦琴展示了那张著名的照片——他妻子手部在X射线曝光30分钟的X射线照片。

       次年，X射线开始运用于医学领域，形成了放射诊断学的新学科，并奠定了医学影像学基础。

       1901年，伦琴因X射线方面的工作获得了第一届诺贝尔物理学奖。

       图1 左：伦琴(1845–1923)；右：伦琴妻子手部的X光片

       图片来源：参考文献

       在得知伦琴发现X射线后，法国物理学家贝克勒尔想起自己之前发现的一种“神秘的射线”。

       他发现，将含铀元素的K2UO2(SO4)2H2O暴露在阳光下，并将其放在用黑纸包裹的底片上可以使底片曝光。

       他最初认为太阳的能量被铀吸收，然后发射出X射线。当他将覆盖铀盐的底片被放回了抽屉里，贝克勒尔预计，曝光会非常弱，但是恰恰相反，底片仍然产生很强的曝光。

       后来，经过多次试验，贝克勒尔确认，这种射线是铀原子的特性，与X射线不同的是，它可以被磁场偏转，因此，它必须由带电粒子组成。

       贝克勒尔最终证明了天然放 射性的存在，并因此被授予1903年诺贝尔物理学奖。

       图2 贝克勒尔的底片因暴露在铀盐的辐射中而起雾的图像

       图片来源：参考文献

       尽管贝克勒尔因放 射性获得诺贝尔奖，但是，“放 射性”这一术语本身是由著名的居里夫人（玛丽•斯克洛多夫斯卡•居里）创造的。

       1897年，玛丽正在为她的博士论文研究寻找一个主题。

       她被贝克勒尔的工作所吸引，决定利用她丈夫皮埃尔和他的兄弟雅 克建造的基于压电效应的电子测量仪，系统地研究铀的“射线”。

       居里夫人发现，钍发出的射线与铀相同，而且射线的强度不取决于化学成分，只取决于样品中铀或钍的含量。

       她得出结论，辐射并不取决于分子中原子的排列，而是与原子本身的内部有关。

       这是一个革命性的发现，完全改变了物理学的领域。

       除了铀元素，玛丽和她的丈夫皮埃尔陆续发现了多种放 射性元素，包括钍、钋和镭。

       居里夫妇因其在放 射性方面的工作，于1903年获得了诺贝尔物理学奖。

       图3 居里夫妇在他们位于索邦大学的实验室

       图片来源：参考文献

       人工放 射性的发现

       1934年，跟随皮埃尔和玛丽的脚步，他们的女儿伊雷娜和女婿弗雷德里克•约里奥•居里，通过用α粒子照射稳定的核素来创造放 射性元素。

       具体来说，约里奥•居里夫妇用α粒子轰击了一系列元素，包括H、He、Li、B、Be、C、N、O、F、Na、Al、Ca、Mg、Ni和Ag。

       在这些元素中，有三种产生了人工放 射性。

       用钋衰变产生的α粒子轰击铝（Z=13），产生了放 射性磷（Z=15）和一个中子。然后他们观察到，这种磷衰变为硅，释放出一个正电子。

       在与硼进行类似的反应之后，他们能够将正电子发射的放 射性核素13N--它发出的辐射的半衰期约为10分钟--凝结在一个单独的容器中，以确认他们实际上已经人为地创造了一种不同的元素。

       约里奥居里夫妇因人工放 射性方面的贡献，获得了1935年的诺贝尔化学奖，这项工作为现代的核医学和放 射性药物化学奠定了基础。

       图4 约里奥居里夫妇

       图片来源：参考文献

       大约在同一时间，欧内斯特•劳伦斯在加利福尼亚大学伯克利分校开发了第一个回旋加速器。

       劳伦斯也在用回旋加速器产生人工放 射性，但他没有注意到这些残留的辐射，因为他使用的盖格计数器，同时也在用于其他项目。

       劳伦斯团队的这项工作，以及1930年代早期约里奥居里的工作促使了1938年在伯克利发现了碘-131（Glenn Seaborg和John Livingood）和锝-99m（Emilio Segre和Glenn Seaborg），并为使用回旋加速器生产正电子发射断层成像（PET）和单光子发射计算机断层成像（SPECT）的放 射性核素创造了条件。

       欧内斯特劳伦斯在1939年获得了诺贝尔物理学奖，以表彰他发明和开发回旋加速器以及用它取得的成果，特别是在人工放 射性元素方面的贡献。

       同位素示踪技术

       乔治•德•赫维西（图5）--被称为“核医学之父”，他首先描述了放 射性示踪剂原理，该原理是使用放 射性核素来研究稳定原子和分子行为的基础。

       简单地说，示踪剂原理指出，放 射性药物可以参与生物过程，但不会改变或扰乱它们。

       这样，放 射性药物有利于对正常和疾病过程进行成像，而不会干扰它们。当然，这一现象的前提是微量的放 射性药物可以相对容易地被检测出来。

       第一个在动物身上进行的放 射性示踪剂实验，使用铋-210来跟踪含Bi的抗蚜虫药物在兔子身上的循环。

       德•赫维西因这一发现获得了1943年诺贝尔奖。

       德•赫维西对放射化学的其他开创性贡献，包括他对中子反应的研究。更具体地说，他将镝暴露在中子流中，该元素变得异常活跃，这是中子活化分析的首次展示。

       基于这些初始实验，他确定了各种辐照位置的相对中子通量，并激活了其他样品，包括铑箔和铕样品。中子活化分析是对固体样品进行元素分析的最强大的无损分析技术。

       图5 乔治•德•赫维西

       图片来源：参考文献

       放 射性核素药物

       基于上述获得6项诺奖的早期原子物理研究，放 射性核素药物逐渐萌芽。

       放 射性核素药物在医学上的使用，第一个例子为碘元素。

       碘于1811年在海藻中被发现，1819年首次用于治疗甲状腺肿。

       1936年，马萨诸塞州综合医院的索尔•赫兹医生设想了放 射性碘（RAI）的医疗用途，并问麻省理工学院院长Karl Compton：能否用人工方法使碘具有放 射性？

       这一问题，促成了索尔•赫兹和麻省理工学院物理学家阿瑟•罗伯茨之间的合作。

       罗伯茨使用中子源生产了I-128（t1/2=25分钟），并研究I-128对兔子甲状腺改变的影响。

       1936年，使用伯克利回旋加速器，Glenn Seaborg和John Livingood轰击了碲-128，产生了碘-130（t1/2=12小时）和碘-131（t1/2=8天）赫兹和罗伯茨是第一个开发实验数据并将其应用于临床的人。

       碘-131允许对放 射性核素进行长时间的体内追踪。放 射性碘的使用，使甲状腺癌从一个几乎肯定的死刑判决，变成了一个总生存率约为85%的疾病。

       另一个早期使用的放 射性元素碳。

       在20世纪30年代末，欧内斯特劳伦斯在伯克利的实验室通过用氘核轰击氧化硼，或多或少地常规生产碳-11（C-11；t1/2=20分钟）。

       马丁•卡门、萨姆•鲁本和I.L.柴可夫使用碳-11来研究碳水化合物的代谢。但是，碳-11的半衰期为20分钟，这意味着伯克利大学的研究人员在研究方面受到了一定的限制。

       因此，卡门和鲁本随后急切地希望碳-14的生产。

       根据计算，他们知道可以制造碳-14，但他们不知道它的半衰期会是多少，尽管他们预计它的寿命会更长。

       1940年，卡门和鲁本通过轰击石墨靶获得了碳-14，并计算出碳-14的暂定半衰期为4000年，这个数值与多年后确定的真正半衰期5700年相当接近。

       由于碳在生命科学中的重要性，碳-14的发现被认为是放射化学的一个开创性时刻。

       图6 左：萨姆•鲁本；右：马丁•卡门

       图片来源：参考文献

       二战后，原 子 弹的研制及其在第二次世界大战结束时用于摧毁广岛和长崎，导致1946年成立了原子能委员会（AEC），以促进核化学和放射化学的和平利用。

       原子能委员会的部分任务，是推动放 射性核素在核医学成像和治疗中的应用。

       1946年，宣布裂变产生的放 射性核素，包括碘-131，可以立即从田纳西州橡树岭的曼哈顿项目中获得。

       来自AEC的资金推动了几个与核医学和分子成像有关的开创性发现，包括开发伽马闪烁术、SPECT相机、PET扫描仪和99Mo/99mTc发生器。

       成像仪器的发展

       除了放 射性核素的产生，成像仪器的发展对于核医学的发展也是至关重要的。

       最初，检测是使用盖革-缪勒计数器进行的，这些计数器在感兴趣的目标上手动移动以测量放 射性核素的吸收情况，其评估之一是测量甲状腺的碘吸收率，以诊断结节是良性还是恶性。

       但是，实际操作起来很困难，因为计数器对碘-131的高伽马辐射不敏感。

       1960年，本尼迪克特•卡森（Benedict Cassen）开始研究作为闪烁体的金属晶体，通过用钨酸钙调换GM计数器中的探测器来提高灵敏度，以促进碘的增强检测，这一发展导致了闪烁计数器的发展。

       后来他改用掺铊的碘化钠晶体，增加了光电倍增管（导致灵敏度提高），并使系统自动扫描甲状腺以产生图像。闪烁探测器很快被扩展到其他器官的核图像。

       下一个进步是直角扫描器的发展，它使扫描器的定位自动化，并成为20世纪50年代至70年代初用于核成像的标准仪器。

       这项技术的主要限制，是为大型器官成像所需的时间。

       在这方面，哈尔•安格尔（Hal Anger）发明的伽马相机取得了突破性进展，该相机采用了准直技术，可以一次性观察到整个感兴趣的器官，并增加了光电倍增管阵列以提高检测效率。

       图7 左：哈尔•安格尔；右：本尼迪克特•卡森

       图片来源：参考文献

       1953年，Brownell和Sweet开发了一种用正电子发射的放 射性核素，对脑瘤进行定位的多探测器仪器。

       该设备的工作原理是：将病人相对于探测器移动，每当有重合的事件发生时，就用笔在纸上做一个标记。

       图8 左：由Brownell和Sweet开发的用正电子发射的放 射性核素对脑瘤进行定位的多探头仪器。右：该扫描仪的图像显示了脑瘤的存在（图像b）。

       图片来源：参考文献1

       1966年，在布鲁克海文国家实验室，山本等人开发了第一个用于大脑成像的圆形探测器阵列，由于其形状，被昵称为“缩头乌龟”或“吹风机”。

       20世纪60年代，David Kuhl和Roy Edwards开发了一台核医学断层成像设备，并提出了纵向和跨轴断层成像的概念。

       这台机器是现代SPECT系统的前身，证明了断层成像在核医学中的作用。

       Godfrey Hounsfield接着开发了用于射线摄影的横轴断层摄影，这有助于正电子发射断层摄影（PET）的发展。

       Ter-Pogossian、Phelps和Hoffman于1975年开发了一台采用滤波背投的PET仪器。

       图9 亨利•瓦格纳在华盛顿大学的一台早期PET扫描仪内

       图片来源：参考文献

       随着成像设备的发展，放 射性标记物的开发也提上日程。

       2-脱氧-2-[18F]氟-D-葡萄糖—即[18F]FDG或简称FDG，是一种葡萄糖的放 射性标记形式，其中一个氟-18原子取代了一个羟基。

       有了18FDG，就有可能首次将Louis Sokoloff开发的[14C]2-脱氧葡萄糖自显影法应用于临床。

       虽然[18F]FDG最初是为脑部成像而开发的，但20世纪70年代末和80年代初的其他一些临床前研究表明，这种放 射性示踪剂也可用于心肌代谢和肿瘤代谢的成像。

       1986年，Kurt Hamacher开发了一种使用[18F]氟化物的FDG合成方法，这是一个重要的里程碑。

       [18F]FDG的突破性发现为探索广泛的疾病和病症打开了大门，包括药物成瘾、饮食失调、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、阿尔茨海默病、癫痫和冠状动脉疾病。

       当然，[18F]FDG PET成像也从根本上重塑了癌症的诊断、分期和治疗监测。由于肿瘤细胞对葡萄糖有很高的需求，[18F]FDG PET扫描可以从周围的健康组织中找出这些“热点”，甚至在检测到解剖学变化之前。

       图10 左：库尔特•哈马赫；右：显示[18F]的改进合成方案

       图片来源：参考文献

       小结

       为什么是核素药物？

       从核药、放 射性医学的发展历程来看，其早期原子物理的基础研究，曾斩获6个诺贝尔奖，而后成功应用在医疗领域，成为科学技术造福人类健康的伟大案例。

       此外，核成像和靶向放疗在临床上取得的惊人成功，导致了放 射性药物化学领域的快速增长。

       我们有理由相信，随着科学技术的发展，核素药物、放 射性医学将继续大步向前。

       参考资料：

       Lewis,J.S.,Windhorst,A.D.,&Zeglis,B.M.(Eds.).(2019).Radiopharmaceutical Chemistry.Springer.