近年来，有关脱发的话题频频冲上热搜，引发网友关注。脱发已成为流行性问题，且具有低龄化趋势，中青年已经成为"脱发大军"的主力。

       不同病因导致的脱发类型不同，常见的脱发类型包括：雄激素性秃发( Androgenetic alopecia，AGA)、斑秃、拔毛癖、休止期脱发、老年性脱发等。其中，AGA 是发病率最高的脱发类型，主要病理特征为进行性的毛囊微小化，主要致病因素为遗传因素，其发病率和流行率与年龄和性别密切相关。药物治疗是针对 AGA 治疗手段中使用人数最多且有效的治疗方法，贯穿于整个AGA 的治疗过程。目前被 FDA 批准用于治疗 AGA 的药物仅有米诺地尔（minoxidil）和非那雄胺（finasteride）。随着AGA 越来越普遍，治疗AGA 的药物也在不断研发，对于AGA 的药物研究策略主要集中在开发针对单个或多个靶点作用的药物。不同的靶点存在不同的策略性药物，部分拮抗剂、促进剂在治疗 AGA 中表现良好。

       1、5α-还原酶抑制剂

       睾 酮是血液中的主要雄激素，其在 5α-还原酶的催化下可转化为AGA 的主要致病雄激素-二氢睾 酮（dihydrotestosterone, DHT）。因此，抑制 5α-还原酶是AGA 治疗的主要靶点。人体内的5α-还原酶分为3种，其中Ⅱ型5α-还原酶广泛分布于前列腺、毛囊内（外毛根鞘最内层）和毛囊周围组织当中，与 AGA 最为相关。许多药物都是通过抑制 5α-还原酶的作用达到治疗脱发的目的。研究表明，抗 5α-还原酶活性的植物和物质也能够促进毛发的生长，如杨梅树皮、白雪松种子、绿茶中的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）等。

       非那雄胺是一种Ⅱ型 5α-还原酶抑制剂，能够竞争性的抑制Ⅱ型 5α-还原酶的活性。通过降低Ⅱ 型 5α-还原酶的活性来降低 DHT 的表达量，可以显著改善脱发，同时也用于治疗前列腺增生病。其副作用主要是会引起男性的性功能障碍，包括勃起功能障碍、射精量减少、性欲下降以及男性乳房发育症。DHT 减少是导致这些症状的部分原因，但额外的睾 酮向雌 二 醇的转化也会导致上述副作用。在停止使用非那雄胺之后，治疗效果会发生逆转，停药几年后副作用也会逐渐减少。

       度他雄胺为非那雄胺的类似物，也是第2代5α-还原酶抑制剂，能够抑制Ⅰ型和Ⅱ型5α-还原酶，与非那雄胺相比，其抑制Ⅰ型5α-还原酶的效力增强了3倍，抑制Ⅱ型5α-还原酶的效力增强了100 倍。临床试验表明，度他雄胺在增加头发数量、改善毛囊微小化方面优于非那雄胺，在副作用方面表现相似，同样是出现性功能障碍。

       2、雄激素受体（AR）拮抗剂

       AGA发生的原因之一是雄激素受体（androgen receptor, AR）的过表达使得头皮毛囊对于雄激素异常敏感。随着对AR研究的深入，涌现了许多创新型的小分子药物，部分药物也已经进入临床试验阶段。通过 AR 这一靶点治疗 AGA 主要是通过药物竞争与AR 结合，降低 AR 对雄激素的敏感性，达到治疗脱发的目的。

       螺内酯是一种非甾体类抗雄激素药物，能阻断靶组织的雄激素受体并降低睾 酮水平，从而发挥抗雄激素的作用，主要用于治疗女性 AGA。研究发现，局部外用螺内酯对活性部位的渗透率较高，其优点是能将口服螺内酯的不良反应降低。1%螺内酯联合5%米诺地尔外用凝胶剂对男性和女性 AGA 均有效，并且能够增加疗效。

       醋酸环丙孕 酮通过抑制黄体生成激素和卵泡刺激素的释放，直接阻断雄激素受体活性，降低睾 酮水平，可用于治疗女性雄激素性疾病，如痤疮、皮脂溢、轻度多毛症和AGA。醋酸环丙孕 酮最明显的副作用是血栓栓塞、乳房胀痛、头痛、恶心，但会随着治疗时间的延长而减少。

       针对 AR 靶点，目前还发现其他多种化合物对其具有抑制作用，有望成为新药研发的起始点。由加拿大 Cassiopea 公司研发的药物CB0301是一种新型的局部抗雄激素药物，不会引起全身的不良反应，活性与醋酸环丙孕 酮大致相当。苏州开拓药业自主研发药物KX-826 与 GT20029，均已获得美国 FDA 批准开展临床实验。KX-826（福瑞他恩）属于 AR 拮抗剂，作用机制与CB0301相同。GT20029 小分子属于一种靶向降解蛋白嵌合体，作用机制为将 AR 蛋白与 E3 泛素连接酶结合，当 AR 蛋白被泛素标记后会被泛素蛋白酶途径降解，以达到抑制 AR与雄激素结合的作用。此外， RU58841、氟他胺、氟罗地尔等抗雄激素药物对 AGA 治疗也有一定的疗效。

       3、A型肉毒 毒素

       研究表明，脱发患者的脱发区域存在血流动力学异常，包括微血管功能障碍和血流量减少。因此，改善头皮血液供应可能会刺激头发生长。而A 型肉毒 毒素（botulinum toxin type A, BTX-A）是一种高效的神经 毒素之一，可选择性地阻止神经肌肉接头处乙酰胆碱和许多其他神经递质的释放，已广泛用于皮肤科诊所，用于减少皱纹、面部肌肉调节、多汗症、咬肌肥大的矫正和腓肠肌肥大。当BTA注射至头部，可能会放松头部周围的肌肉，增加脱发部位的血流量和氧气浓度，进一步抑制DHT的激活，最终减少脱发的发生。此外，高浓度的氧气可以刺激毛囊进入生长期，导致毛发再生。

       4、前列腺素及前列腺素类似物

       前列腺素 (PG) 是头发生长的重要调节剂，因此，PGE2和 PGF2a类似物和激动剂可用于治疗脱发。研究发现，在毛囊单位中，前列腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）和前列腺素F2α（prostaglandin F2α, PGF2α）可刺激毛发生长，而前列腺素D2（prostaglandin D2, PGD2）则被发现可限制毛发生长和诱导毛囊微型化。此外，PGF2α 类似物拉坦前列素已被批准用于通过改善局部血液循环来促进眉毛和睫毛的生长。体外研究表明，盐酸左西替利嗪能抑制 PGD2-GPR44 通路，激活AKT 信号通路，从而促进人毛乳头细胞的增殖和生长。

       5、Wnt 通路调节剂

       Wnt 信号通路在毛发的生长调节中具有重要作用， Wnt 的异常调控会导致脱发。越来越多的证据表明，毛囊发育、形成和毛发生长依赖于 Wnt/β-catenin信号的激活。不仅表皮中Wnt蛋白可以触发毛囊的生长，毛囊的维持和生长也需要皮肤和表皮细胞之间Wnt/β-catenin信号通路的联系。因此，激活 Wnt/β-catenin 信号是一种潜在的治疗 AGA 的方法。SM04554 是一种可以激活 Wnt 通路的小分子，目前有关 SM04554 治疗脱发的Ⅲ期临床试验正在进行，此前Ⅱ期临床研究显示SM04554能够促进毛发生长和/或毛囊形成。

       6、其他药物

       米诺地尔是治疗 AGA 多靶点药物当中经久不衰的药物。最初米诺地尔用于治疗高血压，后来发现其能够增加毛发的生长，经批准成为治疗AGA 的药物之一。米诺地尔的作用机制目前并不完全清晰，其具有多种功能，包括①增加血液循环，它能诱导血管扩张和血管内皮 生长因子的过度表达；②增加毛发基质角质形成细胞的有丝分裂，促进毛发生长和增加毛发直径；③延长毛囊生长期；④刺激毛囊启动新的生长周期等。不良反应则包括头皮干燥、多毛症和接触性皮炎。临床中主要使用含有米诺地尔2%和5%两种浓度的溶液，但在提高浓度的同时表现出了刺激性或者过敏性鼻炎等不良反应，有研究者对比了10%米诺地尔和 5%米诺地尔溶液的治疗效果，发现 5%米诺地尔的治疗效果略优，而10%米诺地尔刺激性更加明显。

       目前，现有的脱发治疗方法在有效性、安全性及实用性方面均不能满足临床需求。脱发的防治及毛发再生依然是当前临床和基础研究共同面对的难题之一。脱发的准确机制尚不明确，单一靶点药物存在一定局限性，多靶点治疗的药物和方法因其全面的治疗效果，低副作用的特点成为当前脱发治疗的新方法，新手段。

       参考资料

       [1]吴巍,赵宏伟.雄激素性脱发药物治疗及新药研究进展[J].组织工程与重建外科,2021,17(05):445-449.

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       [3]吴巍,张颖,张美,赵宏伟,刘驰.雄激素性脱发的药物研究进展[J].中国美容整形外科杂志,2022,33(05):308-311.

       [4]颜景,王瑞川,孙一峰,邓宁宁,陈圆圆,吴俊莹,初文竹,马志红.雄激素性脱发治疗的研究进展[J].中国医疗美容,2022,12(04):61-65.DOI:10.19593/j.issn.2095-0721.2022.04.015.