TIGIT成药之路，再次遭遇挫折，这次是默沙东。3月16日，默沙东宣布其PD-1+TIGIT复方制剂MK-7684A治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的II期非注册KeyVibe-002研究的最新结果未达预期。

       MK-7684A

       MK-7684A是一种包含TIGIT靶向的vibostolimab与PD-1靶向的帕博利珠单抗的复方制剂。Vibostolimab通过阻断TIGIT受体与其配体（CD112和CD155）结合来恢复抗肿瘤活性，从而激活T淋巴细胞，提升肿瘤细胞的消灭能力。

       KeyVibe-002

       KeyVibe-002研究是一项随机、部分盲法的II期临床试验，旨在评估MK-7684A治疗转移复发性NSCLC的疗效和安全性。研究共招募255例既往接受过免疫疗法和铂类双药化疗后发生疾病进展的患者。按1:1:1的比例随机分配到MK-7684A+帕博利珠单抗、MK-7684A+多西他赛以及安慰剂+多西他赛组。

       开放标签组的结果表明，与多西他赛治疗组相比, MK-7684A单药治疗在无进展生存期（PFS）的主要终点上未达到统计学意义的改善，且在数值上 MK-7684A 疗效不如多西他赛。后续，该研究的盲法研究组将继续评估MK-7684A联合多西他赛相较于多西他赛单药的疗效。

       这已经不是TIGIT靶点第一次折戟，也很可能不是最后一次。那么TIGIT靶点有何魅力，为何能让各大药企对其“竞折腰”？2023年对TIGIT靶点研发来说意味着什么？

       神奇TIGIT

       单用无效，联用疗效翻倍

       TIGIT全称为T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域，属于PVR（脊髓灰质炎病毒受体）样蛋白家族，是一种抑制性免疫检查点受体，主要在记忆、调节和细胞毒 性T细胞以及自然杀伤（NK）细胞上表达。TIGIT的表达与T细胞耗竭、NK细胞的直接免疫抑制、免疫调节细胞因子的释放和肿瘤进程相关。TIGIT的配体包括CD155、CD112和CD113。CD155又称PVR、Necl5、Tage4，与TIGIT有较高的亲和力，而CD112和CD113与TIGIT的亲和力较弱。由于TIGIT和PVR广泛表达在不同类型的实体瘤中，由此推测TIGIT-PVR信号通路可能是一种主要的肿瘤免疫逃逸机制。

       理论上，通过TIGIT抗体阻断TIGIT-PVR信号通路，即能解除对免疫细胞的抑制。但事实上，TIGIT抗体单药治疗几乎无效。2020年，罗氏公布了其TIGIT抗体Tiragolumab单药治疗NSCLC的Ia期临床研究，以及Tiragolumab+PD-L1抗体阿替利珠单抗（Atezolizumab，Tecentriq）联合治疗NSCLC的Ib期临床数据。Tiragolumab由罗氏子公司Genentech开发，其通过靶向TIGIT，阻断TIGIT与PVR之间的相互作用来发挥疗效。

       结果显示， Tiragolumab单药治疗的24例患者总响应率为0。虽然单药疗效失利，但联合治疗却让研究者们信心大增，研究显示，在NSCLC患者中，Tiragolumab+Atezolizumab与安慰剂+Atezolizumab相比，客观缓解率（ORR）几乎翻倍（31.3% vs 16.2%），PFS也提升了近50%（5.4个月 vs 3.6个月），且未增加安全风险。

       同时，研究者们也在分子层面验证了TIGIT单抗与PD-1单抗联用，可取得更好的肿瘤临床治疗效果，或可成为PD-1单抗的黄金搭档。分子层面研究显示，在肿瘤发展过程中由于TIGIT存在，NK细胞经常处于耗竭状态，单纯使用PD-1抑制剂并不会恢复多少NK细胞的战斗力，而与TIGIT单抗联用，则可以逆转NK细胞耗竭，提高药效的同时，还能降低毒副作用。

       这一发现一度让TIGIT靶点成为下一代免疫检查点抑制剂新贵，不少大药企开始布局TIGIT靶点的药物研发，其中不乏巨头身影，诸如默沙东、吉利德、诺华、BMS和GSK等，其中以罗氏的投入力度最大。但很快，局势发生了转变。

       罗氏两度遭遇打击

       但仍未放弃

       由于同时阻断TIGIT和PD-L1/PD-1可能产生协同抗肿瘤作用，起到1+1＞2的效果，因此，罗氏一直在不断探索TIGIT抑制剂与其PD-L1抗体Atezolizumab的联用效果。然而，这条路走的并不顺利。

       2022年3月，罗氏宣布III期临床SKYSCRAPER-02未达到PFS的主要终点。SKYSCRAPER-02研究是全球首项TIGIT单抗III期研究。Atezolizumab联合化疗曾是全球首 个获批用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）一线治疗的肿瘤免疫疗法。罗氏旨在希望通过Tiragolumab联用来提高抗肿瘤疗效和生存获益，SHYSCRAPER-02研究正是基于此开展。

       该研究共纳入490例未经治疗的ES-SCLC患者，按1:1的比例随机分配，使用药物分别为：

       1. Tiragolumab+Atezolizumab+依托泊苷（tira+atezo+CE）

       2. 安慰剂+ Atezolizumab+依托泊苷（pbo+atezo+CE）

       中位随访13.9个月后，分析发现，与安慰剂相比，Tiragolumab组的无进展生存期（PFS）或总生存期（OS）无额外获益。中位PFS分别为5.4个月 vs 5.6个月，OS分别为13.6个月 vs 13.6个月。客观缓解率（ORR）方面，tira+atezo+CE vs pbo+atezo+CE为70.8% vs 65.6%。安全性方面，两组无统计学差异。

       SKYSCRAPER-02未达PFS的主要终点，研究失败。

       2022年5月，罗氏再次宣布，其III期SKYSCRAPER-01研究在首次中期分析时，未能达到共同主要研究终点之一的PFS，试验失败。

       SKYSCRAPER-01研究是一项针对初治PD-L1高表达局部晚期、不可切除或转移性NSCLC的随机、双盲、全球多中心III期临床研究，主要考察Tiragolumab联用Atezolizumab的疗效和安全性。研究共招募534例符合条件的NSCLC患者，按1:1的比例随机分配接受Tiragolumab+ Atezolizumab或安慰剂+Atezolizumab，共同终点为PFS和OS。

       在首次中期分析时，结果显示，SKYSCRAPER-01研究未达到PFS的共同主要终点，另一个主要终点OS数据尚未成熟。

       对此，罗氏表示，研究将继续进行，直到下一次中期分析及OS分析。而且在对2023年管线展望中，TIGIT位列值得关注的计划内。据悉，SKYSCRAPER-01研究的OS结果将于2023H1公布。

       吉利德ARC-7研究

       喜忧参半

       作为首 个TIGIT单抗，Tiragolumab在SCLC和NSCLC的阶段性失败无疑为TIGIT靶点的研发泼了一盆冷水，以至于人们对后来者的要求更加严苛。

       2022年12月，吉利德和Arcus宣布了旗下TIGIT单抗Domvanalimab针对NSCLC的临床试验（ARC-7）的第四次中期分析结果。尽管结果积极，但仍未达到分析师的期待准线。

       Domvanalimab由Arcus公司开发，是一款去除抗体Fc端功能的抗TIGIT单抗，它能在纳摩尔水平阻断TIGIT活性，从而阻断免疫抑制并提高免疫活性。2021年，吉利德与Arcus公司达成协议，获得了包括Domvanalimab在内的多个研发项目。为此，吉利德向Arcus支付7.25亿美元期权费用。

       ARC-7是一项II期、多中心、三臂随机开放标签研究，旨在对比Domvanalimab+抗PD-1单抗Zimberelimab（双联）、Domvanalimab+Zimberelimab+A2a/A2b腺苷双重受体拮抗剂Etrumadenant（三联）及Zimberelimab（单药）治疗的疗效和安全性。

       研究共纳入150例转移性NSCLC患者，按1:1:1的比例随机分配至双联用药组、三联用药组和单药治疗组。

       结果显示，与单药治疗相比，二联用药和三联用药组的中位PFS和6个月PFS均有临床意义的改善，三组中位PFS分别为12个月、10.9个月和5.4个月，二联用药组的疾病进展或死亡风险降低了45%，三联用药组降低了35%。

       在ORR方面，二联、三联用药组的ORR分别为41%和40%，而单药治疗组为27%。三组均未观察到异常的安全性问题。

       这一结果证明了Domvanalimab+Zimberelimab相比Zimberelimab单药治疗，具有改善转移性NSCLC患者预后的潜力，但是，并未达到分析师的满意。

       首先，Arc-7的对照组PD-1抗体Zimberelimab的表现严重逊于默沙东的Keytruda：Zimberelimab的中位PFS仅为5.4个月，ORR为27%。而在Keynote-042和Keynote-024研究中，Keytruda的PFS分别为6.9个月和10.3个月，ORR分别为39%和45%。因此，如果与Keytruda相对比，双联组能否表现出如此优势，尚存疑。

       另外，双联组的ORR和PFS整体偏低于罗氏的CITYSCAPE研究中的数据。在CITYSCAPE研究中，罗氏联合疗法（Tiragolumab+ Atezolizumab）组II期临床的ORR为69%，PFS为16.6个月；而Arc-7研究中，Domvanalimab+Zimberelimab组的ORR仅有41%，PFS为12个月。

       由于在疗效上更胜一筹的罗氏，后期尚且折戟，更别提疗效稍逊一筹的Domvanalimab+Zimberelimab组合，难怪市场对Arc-7研究的结果并不买账。

       在今年的ASCO会议上，吉利德/Arcus将会公布Arc-7研究中获得的更为成熟的数据，到时候市场会如何反应，我们拭目以待。

       TIGIT药物研发众生相

       相继失败的临床结果，无疑为TIGIT靶点的研发泼了冷水。在风险面前，有的药企选择了撤退，有的则选择继续头铁下去。

       今年2月，BMS在公布财报之际，宣布由于安全性问题，决定终止其TIGIT抑制剂BMS-986207的II期研究。

       诺华虽未放弃其TIGIT抗体疗法Ociperlimab的研发，但是却放慢了开发进度。诺华曾计划在2022年底开始一项Ociperlimab治疗实体瘤的III期研究，但并未如期进行。

       而GSK与合作伙伴iTeos在罗氏失败后，重新评估了其TIGIT项目，最终决定继续进行，并正在努力将其TIGIT单抗EOS-448与GSK的PD-1抑制剂Jemperli联合疗法推向III期临床。

       阿斯利康则选择了与合作伙伴Compugen共同开发PD-1/TIGIT双抗COM902，目前正处于III期临床。

       国内也有一众药企纷纷布局TIGIT单抗药物的研发，包括百济神州、恒瑞医药、信达生物、康方生物、百奥泰、君实生物、天境生物等；另外普米斯、泽璟制药还开发了TIGIT/PD-(L)1双抗。

       当下，TIGIT能否走向成功还是一个未知数，毕竟其作用机制复杂，医学界尚未完全清楚。2023年对于TIGIT靶点来说是至关重要的一年，头部药企将会继续公布TIGIT疗法的最新研究数据。包括吉利德将在ASCO大会上公布Arc-7更成熟的临床数据，罗氏将在2023H1公布SKYSCRAPER-01研究的OS结果等。

       那么TIGIT靶点能扭转颓局，拥抱未来吗？期待2023的回答。

       参考来源

       Merck Provides Update from Open-Label Arm of Phase 2 KeyVibe-002 Trial Evaluating MK-7684A, a Coformulation of Vibostolimab and Pembrolizumab, in Previously Treated Patients with Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC), Merck;

       Genentech provides update on phase III SKYSCRAPER-02 study in extensive-stage Small Cell Lung Cancer,South San Francisco,CA.

       《罗氏TIGIT再败肺癌，联用PD-1/CTLA-4双抗可行？》Biotech前瞻，2022-05-11；

       Doubts around cancer drug target persist after Gilead, Arcus study results offer‘mixed picture’, Biopharma Dive；

       《Tigit颓势难以扭转？》，新药前沿，2022-12-23；

       《TIGIT启示录：难以撼动的PD-1，九死一生的创新》，动脉新医药，2022-05-20.