BTK靶点被发现最早是1993年，但是最初并没有崭露头角，经历了二十年的默默无闻，直到2013年，第一款BTK抑制剂获批用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL），BTK高调走进大众视野，如今BTK家族阵容不断扩充，获批适应症拓展到慢性淋巴细胞性白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）在内的重大血液肿瘤领域。从最初靶点发现到如今多款新药上市，BTK抑制剂已然走过三十载，成为备受市场和临床青睐的成熟靶点。

       阿可替尼落地中国

       3月22日，根据NMPA官网最新公示，由阿斯利康研发的BTK抑制剂阿可替尼胶囊（商品名：康可期）在中国获批上市。阿可替尼是新一代选择性BTK抑制剂，它可以与BTK共价结合，抑制其活性，在B细胞中，BTK信号导致B细胞增殖、转运、趋化和粘附所需的途径激活。此次在中国获批用于治疗既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。

       图片来源：NMPA官网截图

       MCL是一种少见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），临床上通常具有侵袭性，确诊的患者年龄通常在60岁左右，且确诊时通常已是疾病晚期。由于患者多数为老年人，不能耐受传统化疗的毒 性，且尽管MCL患者对初始治疗敏感，但复发率很高，因此BTK抑制剂已成为MCL二线及以后治疗的首选方案。

       阿可替尼是第二代的BTK抑制剂。早在2017年，阿可替尼就已获得美国FDA的加速批准，用于二线治疗套细胞淋巴瘤（MCL）；随后2019年，阿可替尼再次获得FDA批准，作为初始疗法或后续疗法治疗慢性淋巴性白血病（CLL）或小细胞淋巴瘤（SLL）成人患者，获批适应症不断扩展。

       此次阿可替尼在中国获批MCL适应症，主要是基于既往至少接受过一种治疗的MCL成人患者的全球临床研究ACE-LY-004，以及针对既往至少接受过一种治疗的MCL和其他B细胞恶性肿瘤患者的中国1/2期临床研究的研究结果。该适应症的常规批准将取决于正在开展中的确证性随机对照临床试验结果。

       ACE-LY-004研究是一项开放的全球多中心2期单臂研究，入组了124例既往至少接受过一种治疗的MCL成人患者。2020年第62届美国血液学会（ASH）年会和博览会上公布的38.1个月时的长期随访结果显示，研究者评估的总缓解率（ORR）为81%，48%的患者达到完全缓解（CR）。接受阿可替尼治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）为22个月。在最终数据截止时，治疗组中位总生存期（OS）达到59.2个月，安全性和耐受性与初始研究结果保持一致，脱靶效应相关不良事件风险较低，总体安全性良好。

       亮眼的实验数据助力阿可替尼打开中国市场。除MCL，阿斯利康正在中国开展的关于阿可替尼治疗非生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等其他适应症的临床试验均已进展至3期阶段。从在美国获批到走进中国，阿可替尼用了六年的时间。

       BTK抑制剂更新迭代

       BTK是一种胞质非受体酪氨酸激酶，属于Tec激酶家族，是BCR（B细胞表面抗原受体）通路的关键激酶。BCR信号通路在B细胞增殖分化过程中起着至关重要的作用，而BTK主要负责信号的传导和方法。在B细胞淋巴瘤变种，BTK会变得异常活跃，从而导致 B 细胞处于异常增殖状态。BTK 抑制剂通过抑制 BTK自身磷酸化从而抑制 BCR 信号通路，从而阻止信号传导并诱导细胞死亡，是目前B细胞淋巴瘤种的黄金靶点。

       BTK抑制机制

图片来源：首药控股招股书

       2013年，强生和Pharmacyclics的伊布替尼获得FDA批准，作为突破性疗法的首 个有效的选择性BTK抑制剂问世，自此BTK抑制剂开始被大众熟知。伊布替尼的亮相具有划时代的意义，这也是第一代的BTK抑制剂。

       然而，第一代BTK抑制剂对BTK选择性较差，存在脱靶效应，并造成许多不良反应，可能导致相关的出血、腹泻、皮疹、房颤等问题，因此为减少脱靶效应，时隔四年（2017年），首 个第二代BTK抑制剂阿里斯康的阿可替尼应运而生。

       之后，2019年，百济神州的泽布替尼通过FDA批准，用于治疗既往接受过至少一项疗法的套细胞淋巴瘤（MCL）患者，成为百济神州在全球范围内获批上市的首 个自研药物。

       2020年，吉利德/小野制药研发的tirabrutinib获得日本厚生劳动省（MHLW）批准用于治疗复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤，是全球首 个获批该适应症的药物。

       2020年12月由诺诚健华研发的奥布替尼获NMPA批准用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者；以及既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。

       时间来到2023年1月，由礼来研发的Jaypirca（pirtobrutinib）是FDA批准的首 个也是目前唯一一款非共价可逆性BTK抑制剂（被称为三代），用于既往接受过至少2线系统治疗的复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，这些患者经过包含BTK抑制剂在内的既往治疗，开辟BTK抑制剂非共价可逆的时代。

       在过去的10年里，许多临床前和临床研究都在评估BTK抑制剂作为单一药物或与其他标准化疗、免疫治疗或靶向药物联合治疗各种癌症的疗效，以拓宽适应症和市场，因此从一代到二代再到三代，BTK抑制剂不断更新迭代。

       不可否认的是，第一二代BTK抑制剂都存在不同的问题，非公价可逆性Jaypirca的出现可以在先前使用共价BTK抑制剂（二代）治疗的MCL患者中重建BTK抑制，并延长靶向BTK途径的益处，在安全性和耐药问题上取得了巨大进展。也许未来还会有更多差异化BTK抑制剂新秀出现来满足更多的临床需求也未可知。

       “三足鼎立”破局

       在阿可替尼在中国获批之前，国内共有三款 BTK 抑制剂获批上市，分别为强生的伊布替尼、百济神州的泽布替尼和诺诚健华的奥布替尼，形成“三足鼎立”局面，且目前这三款药物均已进入医保，适应症为套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。

       市场竞争方面，虽然一代BTK抑制剂伊布替尼凭借先发优势在销售收入方面持续领先，2020年全球销售额达到82.13亿美元；2021年更是上升为97.77亿美元，直逼历史级水平的百亿美元。但在阿可替尼、泽布替尼、奥布替尼等二代BTK抑制剂临床数据的加成和不断商业化成功的背景下，据悉伊布替尼销量在2022年开始出现下滑，且随着BTK抑制剂不断更新迭代，未来销量将不容乐观。

       根据公开数据，泽布替尼业绩可圈可点，2022年全球销售额为5.65亿美元，同比增长159%，其中美国3.897亿美元（+237%），中国1.503亿美元（+49%）。未来，泽布替尼已进入医保，有望进一步放量，抢夺更多市场份额。

       相较于伊布替尼和泽布替尼，奥布替尼稍显弱势，2022年前三季度的销售额为4亿元，不过与2021年的2.41亿元相比增幅还是不小，这主要得益于奥布替尼被纳入医保目录后，放量增大。

       根据弗若斯特沙利文分析报告显示，国内市场BTK抑制剂由于起步较晚，目前仍处于高速增长时期。2020 年国内BTK抑制市场规模约为13亿元，2020-2025 年预计将以58.6%的增速扩张，到2025年市场规模有望达到131亿元。

       BTK抑制剂中国市场规模

图片来源：西南证券

       阿可替尼作为阿斯利康BTK抑制剂领域的王牌产品，已在美国欧盟、日本等约40个国家/地区批准上市。且近两年增势迅猛，2021年销售额翻倍，2022年收入增长66%，超过20亿美元。

       阿可替尼在这个时间节点登录中国市场，打破国内BTK“三足鼎立”局面，成为国内第四款BTK抑制剂，阿斯利康争夺中国超百亿BTK市场的决心昭然若揭。

       目前，国内赛道除去已上市的四款药物，处于临床试验的以淋巴瘤为适应症的 BTK抑制剂共计11款，其中进度最快的利 来的 LOXO-305,处于临床III期，此外，还有首药控股的SY-1530 属于第二梯队，处于临床II期等

       图片来源：西南证券

       结 语

       毋庸置疑，BTK抑制剂是一种很有前途的治疗B细胞恶性肿瘤和自身免疫性疾病的新型药物。BTK抑制剂崛起的这十年，从云淡风轻到风起云涌，整个BTK抑制剂赛道已然百花齐放，药企们纷纷入局，赛道日益拥挤。

       未来，阿可替尼在中国能走多远呢？让我们拭目以待。

       参考资料

       1.首药控股招股书

       2.《刚刚！阿斯利康新一代BTK抑制剂「阿可替尼」在中国获批》医药观澜，2023年3月22日

       3.《三代 ALK 和 RET 有望成为首 款国产产品》西南证券，2023年2月8日

       4.《BTK抑制剂市场风云变幻》医药魔方，2023年2月28日