近日，知名行业媒体Drug Hunter 发布了2022年度十大小分子药物名单，这些分子从上万篇研究文章中挑选而出。其中包括四款first-in-class药物、首 款获批的全新氘代API、临床前非激素男性避孕药等。

       图一：2022年度十大“明星小分子”

       图片来源：Drug Hunter

       表一：2022年度十大“明星小分子”

       资料来源：根据参开资料、公开资料整理

       图二：Deucravacitinib结构式

       图片来源：PubChem

       Deucravacitinib(氘可来昔替尼，Sotyktu)是一款由百时美施贵宝开发的口服、选择性酪氨酸激酶2(TYK2)抑制剂，为一类原研新药。于2022年9月获FDA批准用于治疗中度至重度斑块状银屑病。

       Deucravacitinib有很多个“Title”，是近十年来第一款用于斑块状银屑病适应症的新型口服疗法；也是目前全球唯一获批的TYK2抑制剂，被认为是新的潜在标准疗法；是继2017年deutetrabenazine获批后的第二款氘代药物，有望成为BMS的下一款重磅产品。

       图三：MRTX1133结构式

       图片来源：PubChem

       MRTX1133是一款由Mirati Therapeutics研发的可逆非共价长效KRASG12D抑制剂，目前作为口服药处于癌症临床开发阶段。

       突变KRAS蛋白是众所周知的癌症驱动因子，最近几年才推出第一款KRAS抑制剂。要说最恶性、最难对付、最可怕的致癌突变，那必然当属KRAS基因突变。作为靶向治疗中的“钉子户”一般的存在，近40年来，几乎所有靶向药都在它的面前纷纷折戟。

       Mirati Therapeutics公司的团队研究人员曾在《Nature Medicine》上发表了KRAS G12D靶向疗法MRTX1133的临床前实验结果。在这项研究中，研究人员评估了 MRTX1133的作用机制和抗肿瘤功效。研究数据表明用非共价、高亲和力小分子选择性靶向 KRAS 突变体的可行性，并说明 KRAS G12D突变阳性肿瘤对肿瘤细胞生长和存活的突变 KRAS 的治疗敏感性和广泛依赖性。

       图四：Resmetirom结构式

       图片来源：PubChem

       Resmetirom最初由罗氏公司开发，是一款每日一次用药、靶向作用于肝 脏的口服THRβ选择性激动剂，模拟了甲状腺激素作用，调节肝 脏脂质代谢并减少肝 脏脂肪。2008年Madrigal获得该药的全球开发权。

       2022年12月19日，Madrigal Pharmaceuticals宣布Resmetirom治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的3期临床试验MAESTRO-NASH达到主要终点和关键次要终点。通过316名受试者的活检结果发现，相较于安慰剂，Resmetirom给药后NASH消退，未发生纤维化恶化。

       Madrigal公司将于2023年提交resmetirom的NDA，有望成为近数十年来第一款获批用于NASH的新药。

       目前该药正在进行四项3期临床试验。此前公开的MAESTRO-NASH 3期临床试验结果显示，与安慰剂组相比，Resmetirom两个剂量组NASH缓解（80mg：26%, p<0.0001；100mg：30%, p<0.0001；安慰剂：10%），纤维化改善（80mg：24%, p=0.0002；100mg：26%, p<0.0001；安慰剂14%），LDL-C降低（80mg：-12%, p<0.0001；100mg：-16%, p<0.0001；安慰剂：1%）。

       NASH是当今医疗保健领域最紧迫的未满足需求之一，患者群体庞大，但FDA、EMA、NMPA尚无已批准药物。目前全球有上百种药物在研，靶向近20种靶点，其中较热门的靶点有PPAR、THR-β、GLP-1、FXR、FGF21等。

       图五：Voxelotor结构式

       图片来源：PubChem

       Voxelotor（Oxbryta）是一种由Global Blood Therapeutics（GBT）公司开发的首 创可逆共价醛类药物，直接针对镰状细胞病（SCD）根源，可防止血红蛋白聚合，而血红蛋白聚合是导致镰状细胞病的主要驱动因素。

       Voxelotor于2019年11月获得FDA加速批准，用于治疗≥12岁SCD儿童和成人患者的溶血性贫血，比处方药用户收费法（PDUFA）预定日期提前了3个月。

       在此之前，EMA已授予voxelotor治疗SCD的优先药物资格（PRIME）和孤儿药资格。

       Voxelotor的问世，是SCD治疗领域的里程碑式事件，是第一款改善血红蛋白水平和防止镰状细胞病溶血的口服药物。在274例受试者中进行的一项关键性III期HOPE试验中，与安慰剂用药组（7%）相比，1500毫克Voxelotor用药组在24周时出现血红蛋白应答（增副超过1.0g/dL）的受试者人数更多（51%）。72周的随访分析表明，血红蛋白浓度得到持续性改善。

       图六：Mavacamten结构式

       图片来源：PubChem

       Mavacamten（Camzyos）是一种首 创口服选择性、心肌素变构抑制剂，由Myokardia公司开发，2020年被百时美施贵宝以高达131亿美元收购。

       2022年4月28日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准BMS的Mavacamten用于治疗纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级为II-III级的有症状梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成人患者，以改善患者的功能和症状。

       在mavacamten之前，尚无针对HCM的疾病修饰疗法，mavacamten的出现改变了患者的生活。mavacamten背后的研究历程可追溯到Jim Spudich在斯坦福大学的实验室，该实验室致力于研究动力蛋白、肌球蛋白和肌动蛋白是如何发挥作用，并开发出多种蛋白活性测定方法。1998年，Spudich联合创立了Cytokinetics公司，现如今该公司已发展成为一家价值40亿美元的上市公司。

       图七：Ziftomenib结构式

       图片来源：PubChem

       Ziftomenib (KO-539)是一种口服menin-MLL1蛋白-蛋白相互作用抑制剂，由Kura Oncology公司开发，用于治疗急性骨髓性白血病（AML）。

       Ziftomenib被选为2022年9月的"月度分子药物"，该药可抑制menin和混合谱系白血病（MLL）融合蛋白之间的蛋白-蛋白相互作用，正是这种相互作用导致了多种白血病发生。

       一项正在进行中的针对急性白血病的I/II期临床试验得到了较为积极的早期数据，包括6名患者产生的应答和2名重度预处理患者产生的完全应答。2021年11月因一名患者死亡而导致该试验进行的部分临床工作搁置随后被取消，这可能与分化综合征有关。分化综合征是一种已知的组织损伤不良事件，与药物相关。

       值得一提的是，该领域的另一款药物Revumenib，一期临床结果也是在去年相同的时间段公布（2022年11月），CR/CRh率和ORR率分别为30%和59%，也具有良好的安全性。目前该靶点多家国外公司跟进，国内杨森和上海烨辉医药也在布局中，烨辉医药的menin抑制剂的开发还处于临床前阶段，专利方面还没有公布。该领域仍处于临床空白阶段，期待药物早日上市，为患者带来希望。

       图八：IL-17 LP0200拮抗剂结构式

       图片来源：参考资料1

       2022年8月，LEO Pharma完成了LP0200的1期临床研究，该研究旨在健康志愿者中评估该化合物的安全性。

       得益于抗IL-17A和抗IL-17RA抗体药物secukinumab（Cosentyx）、ixekizumab（Talz）和brodalumab（Siliq）等已上市药物在银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎等适应症上取得临床和商业化成功，使得IL-17长期成为免疫学领域的一个热门靶点。

       而随着近期对IL-17A的小分子结合剂的不断探究，业界对小分子替代抗体药物更是寄予了厚望。细胞因子和细胞因子受体（如白细胞介素）是生物领域应用的传统药物，该类药物可防止细胞因子和其受体之间的蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）。虽然已有少数企业申请了小分子IL-17A拮抗剂专利，包括Ensemble、DiCE和礼来，但LEO Pharma保持优势。

       图九：YCT529结构式

       图片来源：PubChem

       YCT529是一款由YourChoice Therapeutics开发的潜在非激素男性避孕药，具有令人赞叹的临床前口服疗效，预计将在2023年上半年进入临床开发阶段。

       这款视黄酸受体α（RAR-α）拮抗剂最初在明尼苏达大学的Gunda Georg实验室被发现，2022年首次披露相关数据，并在ACS 2022年春季会议上对其做了重点介绍。由于多种原因，可逆口服男性避孕药开发一直面临着多重挑战，包括用药所需的极高安全标准，以及与较为成熟的女性避孕选择相比的疗效高标准。

       如果它在人体中也同样安全和有效，从效果和副作用等方面来看，YCT529 的表现值得期待。虽然距离能正式商用还有很长的路，但也是男性避孕药的一个希望，让男性和女性都能有更多的选择承担避孕的责任。

       图十：Emraclidine结构式

       图片来源：PubChem

       Emraclidine（恩拉立定，CVL-231）是一款由Cerevel Therapeutics研发的胆碱能M4毒蕈碱受体的选择性正变构调节剂（PAM），是唯一一款正在进行临床开发的选择性M4 PAM。Emraclidine在精 神分裂症方面展现出积极的早期结果，目前已有数项II期试验正在招募中，并拟将开发用于阿尔茨海默病治疗。

       Emraclidine具有较强的大脑渗透性，并在非人灵长类动物的PET研究中显示出明显的靶点参与情况。Emraclidine对 M4具有高度特异性，并且对M1没有任何明显的激动作用，因此无需同时阻断外周 M1受体。

       早在90年代的临床研究中，M4在治疗精 神病方面的作用便已得到验证，M1/M4激动剂xanomeline由于副作用而暂停了进一步开发。Emraclidine对M4的选择性较其他毒蕈碱受体高出390倍更甚。在最近一项针对精 神分裂症患者的1b期试验中，与安慰剂相比，Emraclidine在第 6 周时的 PANSS 总分产生了具有临床意义和统计学意义的改善。

       图十一：avacopan结构式

       图片来源：PubChem

       Avacopan是一款口服选择性补体5a（C5a）受体抑制剂，于2021年获批用于治疗罕见自动免疫性疾病--抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关的血管炎（AAV）。

       Avacopan最初由ChemoCentryx开发，ViforPharma拥有其在美国以外的独家商业化许可，在日本的开发和商业化独家许可授予了KISSEI Pharma。2022年，安进公司以40亿美元的现金收购了ChemoCentryx公司，收购意图很明显-avacopan。

       Avacopan可阻断C5aR GPCR，即炎症补体成分C5a的受体。AAV的标准治疗包括环磷酰胺，一种因化疗方面的用途而为大众熟知的芥子剂，突出了该适应症中亟待满足的医疗需求。

       参考资料：

       1.https://drughunter.com/molecules-of-the-year/2022/