近日，恒瑞医药创新药SHR-A1811被国家药监局药品审评中心拟纳入突破性治疗品种公示名单，适应症为：单药治疗既往含铂化疗失败的HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

       SHR-A1811是恒瑞医药自主研发的、以HER2为靶点的抗体偶联药物（ADC）。它由重组人源化抗HER2 IgG1单抗、可酶切的含马来酰亚胺四肽的连接子以及DNA 拓扑异构酶I抑制剂9106-IM-2偶联而成。SHR-A1811的平均药物抗体偶联比（DAR）为5.7±0.4。

       此前，SHR-A1811已在美国、澳大利亚、中国、韩国等地开展一项国际多中心I期临床试验，以评估SHR-A1811在HER2表达或突变的晚期恶性实体瘤如胃癌和NSCLC患者中的安全性、耐受性等。

       肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤。据世界卫生组织发布的全球癌症负担数据显示，2020年，肺癌新发病例超过200万。其中中国新发肺癌病例数为81.6万，占中国新发癌症病例数的17.9%。

       根据病理亚型，肺癌主要分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中NSCLC为肺癌的主要亚型，约占所有病例的85%。肺癌的传统治疗方法以化疗为主，随着靶向药物和免疫药物的出现，晚期肺癌患者的生存期得到显著延长，但大部分患者仍会产生耐药。

       近年来，随着ADC技术的发展，逐渐成为肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一，其适应症逐步拓展到肺癌领域，为肺癌治疗提供了一种新的治疗策略。

       ADC由单克隆抗体、连接子和载荷（通常为小分子毒素）三部分构成，通过单克隆抗体特异性地结合肿瘤细胞表面高表达的靶抗原，经抗原介导的内化作用进入肿瘤细胞，在溶酶体降解作用下释放细胞毒 药物，进而杀死肿瘤细胞。得益于靶点的选择性，ADC的治疗窗相较于传统化疗显著扩大，其兼具抗体的高特异性和细胞毒 药物的高抗肿瘤活性。

       在肺癌领域，2022年8月，FDA加速批准了T-Dxd（DS-8201，trastuzumab deruxtecan，Enhertu）用于既往接受过全身治疗、HER2突变的不可切除或转移性NSCLC成人患者，成为全球首 个肺癌领域的ADC药物。同时，肺癌领域的TROP2靶点、MET靶点等ADC药物的临床研究也在推进中，在晚期NSCLC治疗领域取得了不少突破进展。今天我们对肺癌领域常见ADC药物做一盘点。

       HER2 ADC药物

       HER2是一种酪氨酸激酶受体蛋白，表达于全身各种组织细胞表面，能够调控细胞进行生长和分裂，参与正常细胞的生长。但在一些癌细胞中，则存在HER2过表达或激活突变现象。

       目前研究发现，HER2突变主要集中在乳腺癌和胃癌领域，肺癌的突变率较低，在NSCLC中，大约2-4%的患者发现有HER2突变。但HER2突变与疾病复发增加和不良预后紧密相关，仍是NSCLC领域的治疗难点，因此对其深入研究，意义重大。ADC作为治疗HER2突变晚期NSCLC具有潜力的新型药物，当下进展较快的是T-DM1和T-Dxd。

       T-DM1（Ado-Trastuzumab emtansine）

       T-DM1是罗氏开发的一款ADC药物，它由抗HER2靶向药物曲妥珠单抗与微管抑制剂美坦新（DM1）通过硫醚连接子连接而成，DAR为3.5。

       在一项II期临床研究中，研究者评估了T-DM1在治疗HER2过表达NSCLC的疗效和安全性。研究共纳入49例患者，其中29例患者免疫组化检测（IHC）2+，20例患者为IHC 3+。主要研究终点是有效率（ORR），次要研究终点为无进展生存期（PFS）、持续缓解时间（DOR）。

       结果显示，49例患者的ORR为44%，中位PFS为5个月,中位DOR为4个月，中位治疗起效时间为2个月。安全性方面，大部分治疗相关不良反应为1-2级，耐受性好。基于这些数据，T-DM1被NCCN列为2A类推荐用于治疗HER2突变型晚期NSCLC患者。

       T-DXd（Trastuzumab Deruxtecan）

       T-DXd是由阿斯利康和第一三共联合开发的一款HER2 ADC，它由人源化抗HER2 IgG1单抗与拓扑异构酶I抑制剂DXd通过可裂解的四肽连接子连接而成，DAR为8，且具有旁观者效应。目前已在多个国家被批准用于乳腺癌、胃癌的治疗。

       2022年8月，T-DXd获FDA加速批准用于既往接受过全身治疗的HER2突变不可切除或转移性NSCLC成人患者，成为首 个获批用于HER2突变NSCLC的ADC药物。此次批准基于一项多中心、随机、双盲II期DESTINY-Lung02研究。该研究共纳入150例不可切除或转移性HER2突变NSCLC患者，按2:1的比例随机分配至5.4mg/kg或6.4mg/kg剂量组。研究的主要终点是ORR，次要终点是DOR、疾病缓解率（DCR）。

       结果表明，在5.4mg/kg剂量组的52例患者中，ORR为58%，中位DOR为8.7个月，总体不良反应可耐受。基于此研究，FDA加速批准了T-DXd（5.4mg/kg）用于HER2突变的晚期NSCLC患者后线治疗，为临床提供了新的方案。作为第一款在肺癌领域获批的ADC药物，T-DXd为后续研究探索提供了重要方向。

       HER3 ADC药物

       HER3是受体酪氨酸激酶EGFR家族的成员之一，大约15%~50%的NSCLC患者携带EGFR突变，其中大约83%表达HER3蛋白。HER3表达升高与疾病进展和无复发生存期降低有关。因此，HER3在NSCLC中是一个有吸引力的治疗靶点。

       U3-1402（patritumab deruxtecan）

       U3-1402采用第一三共公司专有的DXd ADC技术设计，由人源化抗HER3抗体与拓扑异构酶I抑制剂通过一个四肽连接子连接而成。

       2021年12月，FDA授予U3-1402突破性治疗称号，用于治疗第三代EGFR-TKI和铂类药物治疗期间或治疗后，疾病进展的转移性或局部晚期EGFR突变NSCLC患者。

       在一项治疗携带EGFR突变的NSCLC患者的I期临床试验中，结果显示，在57例接受U3-1402（5.6 mg/kg）治疗的患者中，ORR为39%，DCR为72%。中位随访时间为10.2个月时，估计的中位DOR为6.9个月，中位PFS为8.2个月，耐受性良好。

       TROP2 ADC药物

       Trop2是一种跨膜糖蛋白和钙信号转导蛋白，在正常人体组织中表达有限。在多种恶性肿瘤中大量表达，并参与多种致癌信号通路，导致肿瘤的发生、侵袭和转移，因此成为泛癌治疗的潜力靶点。

       DS-1062a（Datopotamab-Deruxtecan）

       DS-1062a是一款由第一三共和阿斯利康共同开发的Trop2 ADC药物。它由人源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体，拓扑异构酶1抑制剂有效负载和酶切多肽连接子组成。

       在TROPION-PanTumor01研究中，DS-1062a 6mg剂量组在NSCLC患者中的ORR为26%，PFS为6.9个月，总体安全性可控。

       IMMU-132（Sacituzumab Govitecan）

       IMMU-132是一种由拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38通过可切割连接子连接到人源化抗Trop-2抗体上的ADC，DAR为7.6。其中SN-38是伊立替康的活性代谢产物，通过将SN-38偶联至肿瘤靶向性抗体，递送SN-38至肿瘤细胞，能够成倍增加药效，同时降低系统性毒 性。

       一项单臂多中心的试验分析了47例经治的NSCLC患者，既往接受过的中位治疗线数为3。结果显示，67%的患者都出现了肿瘤缩小，ORR为19%，中位DOR为6个月，DCR为68%。中位PFS为5.2个月，中位总生存期（OS）为9.5个月。

       在小细胞肺癌（SCLC）的治疗中，一项II期试验共招募了53例晚期转移性SCLC患者，平均接受过2种系统治疗。结果显示，在50例可评估疗效的患者中，ORR为14%，DOR为5.7个月，中位PFS为3.7个月，中位OS为7.5个月。

       MET ADC药物

       间质表皮转化因子（MET）受体是由MET原癌基因编码的跨膜酪氨酸激酶受体。临床中，大约有3%的NSCLC存在MET突变，3%~4%的未经治疗NSCLC存在MET扩增。

       ABBV-399（Telisotuzumab Vedotin，Teliso-V）

       ABBV-399是艾伯维管线中研发进展较快的ADC项目。它由抗c-MET单抗ABT-700通过可裂解的缬氨酸-瓜氨酸连接子和单甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶联而成。2022年1月，FDA授予ABBV-399突破性疗法认定，用于治疗在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展、c-MET过表达的晚期/转移性NSCLC患者。

       此次认定基于一项正在进行的II期临床试验。中期分析结果表明，在EGFR野生型的NSCLC患者中，c-MET高表达组的ORR为53.8%，c-Met表达水平中等组的ORR为25.0%，mDOR为6.9个月。

       目前ABBV-399与多西他赛对比治疗c-MET表达NSCLC患者的III期临床试验正在进行中。

       CEACAM5 ADC药物

       癌胚抗原相关细胞黏附分子5（CEACAM5）是一类细胞表面糖蛋白。CEACAM5在多种肿瘤类型中选择性表达，包括肺癌，胃肠癌、乳腺癌等，但在正常成人组织中表达有限。临床前研究发现其通过促进细胞迁移刺激NSCLC的转移。

       SAR408701（Tusamitamab Ravtansine）

       SAR408701由靶向CEACAM5蛋白的抗体与抗微管类化疗药偶联而成。在首次人体研究中，纳入了92例CEACAM5高表达和中表达的NSCLC患者，其中高表达定义为CEACAM5≥50%；中表达定义为CEACAM5≥1%且<50%。

       研究结果显示，CEACAM5高表达患者的ORR为20.3%（13例），疾病稳定率为42.2%（27例）。先前接受过抗PD-1/PD-L1免疫治疗患者的ORR为17.8%。预估5个月时的无进展生存率为42%。CEACAM5中表达患者的ORR为7.1%。

       DLL-3 ADC药物

       Rova-T（Rovalpituzumab tesirine）

       δ样蛋白-3（DLL-3）是一种抑制NOTCH信号通路的配体，大约有80%的SCLC表达DLL-3，而正常细胞很少表达。

       Rova-T是由靶向DLL-3的特异性抗体偶联化疗药物pyrrolobenzodiazepine（PBD）组成的一种抗体偶联药物。在I期临床研究中，Rova-T治疗复发性SCLC的ORR为31%，临床获益率为85%，中位OS为5.8个月。但在II期临床研究中，Rova-T三线及以后治疗SCLC患者的数据却并不理想，ORR仅为12.4%，即使对于DLL-3表达超过75%的患者，ORR仅为14.3%。此后，Rova-T未开展其他临床研究。

       小 结

       新型药物的研发为肺癌患者治疗提供了一种新的可能。未来，肺癌ADC治疗可能会满足更多的临床需求，同时，也有许多需要进一步探索的问题，如为了扩大治疗窗，在新药研发中需要探索优化ADC的设计策略，包括靶点和有效载荷的选择、偶联技术的优化等。随着ADC药物的不断优化，相信未来，ADC将在肺癌治疗中占据一席之地。

       参考：

       1. https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/2f78f372d351c6851af7431c7710a731.

       2. Li BT, Shen R, Buonocore D, et al. Ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 mutant lung cancers: Results from a phase II basket trial. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 8510).

       3. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-fam-trastuzumab-deruxtecan-nxki-her2-mutant-non-small-cell-lung?utm_medium=email&utm_source=govdelivery.

       4. DESTINY-Lung02 Phase 2 Trial of ENHERTU? Initiated in Patients with HER2 Mutated Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer | Business Wire.

       5. Patritumab Deruxtecan Granted U.S. FDA Breakthrough Therapy Designation in Patients with Metastatic EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. Retrieved December 23, 2021, from https://www.daiichisankyo.com/files/news/pressrelease/pdf/202112/20211223_E1.pdf.