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FDA拉开加改革大幕,加速审批踩刹车
来源:氨基观察
  2023-03-29
3月27日,FDA发布了《肿瘤药物加速审批的临床设计指南草案》。在《草案》中FDA强调,随机对照试验是药物获得加速审批的金标准,而单臂临床试验将只在特定情况下使用。同时,FDA还要求药企在提交药物加速审批的同时,要开展验证性临床试验。

       1992年,为了应对当时的HIV-AIDS危机,FDA推出了药物加速审批路径。基于这一路径,药物可以通过单臂临床试验、替代终点获批上市。

       不可否认,通过单臂试验获得加速审批缩短了药物的上市时间,满足了一些紧迫的临床需求。但加速审批的另一面是,通过单臂试验获得加速审批的药物也存在着无法避免的局限性,比如未能发现罕见的不良事件,对肿瘤进展和生存时间的了解有限等。

       并且,不少通过加速审批上市的药物,最够也未能证明自己的临床获益。据《英国医学杂志》2021年的一项研究发现,自FDA在1992年建立其加速批准药物途径以来,在253种获批药物中,近一半的药物尚未被确认为临床有效。

       尤其是在百健的阿尔茨海默病药物 Aduhelm通过加速审批上市后,该路径受到的质疑更是甚嚣尘上。

       面对质疑,FDA也行动了起来,收紧加速审批路径。3月27日,FDA发布了《肿瘤药物加速审批的临床设计指南草案》,下称《草案》。

       在《草案》中FDA强调,随机对照试验是药物获得加速审批的金标准,而单臂临床试验将只在特定情况下使用。同时,FDA还要求药企在提交药物加速审批的同时,要开展验证性临床试验。

       过去,加速审批为药企提供了一条省钱、省时的捷径。但随着《草案》的出台,这条捷径正面临关闭,想要走这条路的药企需要花费更长时间,更多金钱在药物临床试验中。

       那么,未来在美国药企要想申请加速审批究竟要如何做?对此,《草案》也给出了以下指导建议:

       针对以随机对照临床试验支持加速审批的建议

       对于想要以随机对照临床试验获得加速审批的药物,FDA建议药企可以进行一项随机对照试验,也可以进行两项随机对照试验。

       如果想要通过两项随机对照试验获得加速审批的药物,FDA表示,一项临床实验可以用诸如响应率的早期终点,以申请加速审批。另一项临床试验则用无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)等长期终点,以证明药物的效果。

       不过,证明药物效果的临床试验,需要在药物提交加速审批之前进行。

       如果药企计划进行一项随机对照试验来支持加速审批,并证明药物的长期效果,那么药企应在开始试验前仔细评估可用的初步临床数据。

       包括选择一个适当可行的加速审批终点,可以在疾病的早期和试验进行的早期进行评估;保持临床试验的完整性,尽量避免引入偏差因素等。如果药物开发计划旨在评估一种联合方案,那么药企应证明每种成分作用的方法。

       FDA也提醒药企,加速批准的一个要求是,药物必须证明对替代终点或中间临床终点的影响,合理地可能预测临床获益,并提供比现有治疗方法有意义的优势。

       FDA评估药物是否达到这一要求根据的是,临床终点显示出的治疗效果的统计显著性和临床意义、对照组是否代表适当的可用治疗。

       如果从试验开始以来,疾病的治疗情况已经发生了变化,比如,对照组的治疗不再是最 佳疗法,那么药企需要与FDA讨论是否继续提交药物加速批准申请,还是推迟提交申请。值得注意的是,现有最 佳疗法的时间界定,是要以监管做决定的时间为准,而不是以试验开始的时候为准。

       针对以单臂试验支持加速审批的建议

       当然了,随机对照试验虽然是“金标准”,但在特定的临床和监管背景下,用单臂试验支持加速批准也是可以的,不过这需要与FDA讨论得出最终结论。

       如果想要以单臂试验获得加速审批,那么在针对肿瘤药物开展的单臂临床试验中,通常选择响应率作为支持加速批准的常用终点。药企如果想要使用新的药物评估标准,或者修改现有标准,应该提供强有力的基本理论支持,并在试验设计阶段与FDA讨论。

       在疗效上,申请加速批准的药物,需要比目前可用的药物更具优势(包括疗效优势)。为了证明这一点,申办方应该与可用药物的历史临床研究进行详细对比。在设计临床试验的过程中,试验的时间框架、试验规模、试验人群的临床和人口学特征,以及反应评估中的任何潜在偏差,都是评估历史试验适用性时要考虑的一些因素。

       在样本量的选择上,需要对相应时间、药物不良事件进行充分考虑。此外,临床试验中样本量和反应分析总体应预先规定。由于大多数单臂试验的规模较小,分析人群通常预计为整个试验人群。即便是只接受过一剂研究药物的患者也需要被被纳入分析人群。

       在没有预先指定的计划的情况下,应该避免多次增加研究样本量,以免在疗效评估中导致偏差。

       同时,需要考虑随访时间。当以缓解率作为试验终点时,需要考虑随访时间,以充分表征特定疾病环境下的反应率和反应的持久性。大多数情况下,大部分反应者需要在反应后至少随访6个月,以确定反应的持久性。

       一般来说,在单臂临床试验中,FDA将缓解率定义为部分缓解和完全缓解的总和,这也是药物抗肿瘤活性的直接衡量标准。病情稳定、临床获益率(如缓解率+稳定疾病> 6个月)等指标不应该用来评估药物有效率。

       针对加速批准后的确认性试验的建议

       对于获得加速批准的肿瘤药物,FDA要求药企在药物上市后进行验证性试验,来验证和描述药物是否真正达到预期的临床获益。

       同时,FDA可能会酌情要求,药企验证药物临床疗效的研究在药物批准上市之前进行,或是在药物批准后的指定时间内进行。特别是以单臂试验获得加速批准的药物,上市后可能需要单独随机对照试验来评估PFS或者OS。

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