日前，赛诺菲和再生元联合宣布，度普利尤单抗（dupilumab，商品名：Dupixent）在治疗不可控慢性阻塞性肺病（COPD）患者的III期临床试验中达到主要终点和次要终点。

       在这项名为BOREAS的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究中，共入组939例年龄在40-80岁的中重度COPD患者，每两周随机接受度普利尤单抗治疗或安慰剂治疗，同时联用常规治疗方法。

       BOREAS研究的主要终点为52周内中重度COPD的急性发作率，关键次要终点包括12周和52周时肺功能的基线变化等。

       试验数据表明，在长达52周的治疗中，与安慰剂组相比，度普利尤单抗能使中重度急性COPD患者恶化程度降低30%（p=0.0005）；在肺功能改善方面，第12周时，度普利尤单抗组患者的肺功能较基线改善160mL，安慰剂组为77mL（p＜0.0001）。在安全性方面，BOREAS研究数据与度普利尤单抗已批准适应症的安全性数据基本一致。

       目前为止，度普利尤单抗是第一个也是唯一一个证明在52周内与安慰剂相比，能显著减少中重度COPD急性加重的生物制剂。

       全球第三大死亡原因

       治疗手段有限

       慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）主要由于气流受限，多呈进行性发展，与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎症反应增强有关。COPD的主要症状有慢性咳嗽、气短或呼吸困难、喘息和胸闷，晚期患者还合并体重下降、食欲减退等症状。据全球疾病负担研究报告指出，目前全球约有3亿多COPD患者，平均每10秒就有一人因COPD而死亡，是全球第三大死亡原因。

       对于COPD，目前尚无治愈办法，仅可通过药物治疗缓解症状。治疗COPD的药物可被分为长效M受体激动剂类（LAMA）、皮质激素类（ICS）、短效β受体激动剂类（SABA）、长效β受体激动剂（LABA）等四大类型。其中GSK的Advair、阿斯利康的Symbicort Turbuhaler、勃林格殷格翰的Spiriva（噻托溴铵）是治疗COPD领域的三大巨头。

       GSK研发的复方药物Advair是首 个由长效LABA Salmeterol（沙美特罗）和糖皮质激素激动剂Fluticasone（氟替卡松）组合而成的复方吸入粉末制剂。Advair于1999年获批上市，曾是全球最畅销的抗COPD药物。2013年达到销售峰值80亿美元。后来随着专利到期，受到仿制药的竞争，销售额出现大幅下滑。2013年，GSK又推出了一款复方药物Breo Ellipta，用于COPD患者气流阻塞的长期维持治疗以及18岁以上的哮喘患者。Breo Ellipta的成分包括氟替卡松和长效LABA维兰特罗（Vilanterol）。

       阿斯利康的Symbicort Turbuhaler是一种用于治疗哮喘的吸入ICS布地奈德和吸入LABA福莫特罗的新型复方干粉吸入剂。2006和2009年，Symbicort Turbuhaler分别被FDA批准用于哮喘和COPD的治疗。

       Symbicort Turbuhaler通过不同的作用机理在减轻COPD的加重方面有协同作用。其中，布地奈德对肺具有糖皮质激素的抗炎作用；福莫特罗对有可逆性气道阻塞的患者有舒张支气管平滑肌的作用。临床试验证实，与Advair相比，Symbicort Turbuhaler可降低COPD疾病急性加重风险，以及降低肺炎风险（73%）和因肺炎导致的住院风险（74%），显著减少肺炎相关死亡风险（76%）。自上市以来，Symbicort Turbuhaler为阿斯利康带来了可观的收入。2022年，Symbicort Turbuhaler销售额达到25.38亿美元。

       勃林格殷格翰研发的Spiriva，有效药物成分为噻托嗅按。2014年，Spiriva被FDA批准用于治疗COPD。2015年销售额就达到了42.5亿美元。虽然专利到期后受到仿制药冲击，但其销售额仍旧达到每年15亿美元以上。

       度普利尤单抗欲解锁COPD

       “药王”之路再进一步

       度普利尤单抗是一款靶向IL-4Rα的全人源单抗。IL-4Rα是炎症发生的一个关键角色。在人体免疫系统中，原始T细胞经刺激后，可分化为不同路径的辅助型T细胞(Th)，Th细胞会分泌不同的细胞因子群，从而引起不同的炎症反应。

       Th2通过分泌细胞因子IL-4（白细胞介素-4）、IL-5、IL-13等发挥作用。其中IL-4可诱导外周血和组织中的免疫蛋白E（IgE）和嗜酸性粒细胞水平增高，使机体出现过敏反应；IL-13主要诱导B细胞和单核细胞，来调节炎症和免疫反应。IL-4和IL-13作为炎症反应的主要调节因子，如果能阻断它们的信号通路，就能抑制过强的免疫反应。

       研究发现，IL-4和IL-13结合的受体中都有IL-4受体α亚基（IL-4Rα），那么只需要开发靶向IL-4 Rα的抗体，就可以阻断IL-4、IL-13与受体的结合，便可阻断炎症发生的重要信号通路。

       在这一理论基础上，赛诺菲和再生元联合开发了度普利尤单抗。2017 年 ，度普利尤单抗获FDA批准成为首 个用于治疗成人中重度特应性皮炎的靶向生物药，当年即实现2.51亿美元的销售额。此后，度普利尤单抗又先后获批了哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉病、嗜酸性食管炎、结节性痒疹等适应症，销售额一路高升。

       2022年，赛诺菲将度普利尤单抗销售峰值的预期提高到130亿欧元，此预测并未包括COPD适应症。一旦度普利尤单抗解锁COPD适应症成功，其销售峰值很有可能提高到200亿美元以上，加入下一代“药王”竞争行列。

       度普利尤单抗的巨大成功，吸引了众多药企布局IL-4R靶点。国内康乃德（CBP-201）、康诺亚（CM310）、康方生物（AK120）、正大天晴、智翔金泰、恒瑞等均有布局。除了康诺亚在2021年3月与石药集团签订协议，共同进行其IL-4Rα单抗CM310在COPD适应症的开发外，国内其他药企布局IL-4R赛道的适应症多集中于哮喘和特应性皮炎领域。

       由于COPD病程长，治疗难度大，需要频繁去医院就诊，目前已成为棘手的全球疾病负担，存在巨大的未满足需求。据Precedence research报告显示，2021年全球哮喘和COPD市场规模约353亿美元，2022-2030年的复合年增长率为5.4%。面对这一巨大蓝海市场，谁将率先成为首 款生物制剂，掀起COPD的治疗变革，我们拭目以待。

       参考：

       1. Press Release: Dupixent? demonstrates potential to become first biologic to treat COPD by showing significant reduction in exacerbations in pivotal trial. Retrieved March 23, 2023 from https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2023/2023-03-23-06-00-00-2632822；

       2. 《产业解码——从医院终端解析我国COPD市场格局变化》，医药地理， 2021-08-12；

       3. 《靶向IL-4Rα，潜在百亿美元市场的重磅药物》，丰硕创投， 2021-05-07；

       4. 《康诺亚授权石药CM310在中重度哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系统疾病的独家开发及商业化许可》，康诺亚， 2021-03-11.