近年来，很多本土药企的经营策略从Local转向Global，它们从不再局限于国内市场，而是积极参与全球竞争，尝试让自主研发的创新药“走出去”。每一款创新药想走出国门，把版图拓展到其他国家，最主要的途径是通过美国FDA的审批。FDA作为全球最权威的药品管理机构，通过它的审批相当于获得药品的“全球通行证”，因此国内药企带着自己的产品闯关FDA的不在少数。

       呋喹替尼闯关FDA

       3月31日，和黄医药宣布已完成向美国FDA滚动提交呋喹替尼用于治疗难治性转移性结直肠癌的新药上市申请，这意味着和黄医药正式带着呋喹替尼叩响FDA的大门。

       图片来源：和黄医药官网

       早在去年12月，和黄医药就已经启动向FDA滚动提交呋喹替尼用于治疗难治转移性结直肠癌的新药上市申请，并预计将于2023年上半年完成提交，如今正式闯关FDA，时间上符合和黄医药此前的预期。

       众所周知，在今年的1月23日，和黄医药刚宣布其子公司和记黄埔医药(上海)有限公司与武田制药子公司达成独家许可协议，在除中国内地、中国香港和中国澳门以外的全球范围内进一步推进呋喹替尼的开发、商业化和生产，在协议完成时，和黄医药可收取首付款4亿美元，以及高达7.3亿美元的潜在未来里程碑付款，总额高达11.3亿美元。根据和黄医药的官网最新信息，3月14日和黄医药与武田的呋喹替尼中国以外地区许可协议已完成交易。

       呋喹替尼于2018年9月获中国国家药品监督管理局批准在中国销售，并于2018年11月以商品名爱优特®商业上市，在2020年1月起获纳入中国国家医保药品目录。

       作为和黄医药“替尼三将”中最早问世的呋喹替尼，今年就前后脚功夫，又是出海，又是闯关FDA，不得不承认，和黄医药对呋喹替尼寄予了厚望。回观近几年的呋喹替尼的在国内的销售情况，2019-2022年的销售额分别为1760万美元、3370万美元、7100万美元、9350万美元。得益于进入医保快速放量，2020年以来增速分别为91.5%、110.7%、31.7%，但是2022年31.7%增速，已凸显国内市场增长放缓，因此拓展海外市场是呋喹替尼实现商业价值最大化的必要出路，武田制药在此时选择获权，也是对呋喹替尼突破出路的认可。

       图片来源：和黄医药官网

       此外，站在全球结直肠癌广阔的市场背景下，呋喹替尼自身的亮眼实验数据以及在三线结直肠癌市场的竞争优势也助力其走向世界。

       呋喹替尼邂逅结直肠癌

       关于呋喹替尼

       我们知道，呋喹替尼是一种高选择性、强效的口服血管内皮生长 因子受(VE GFR) -1、-2及-3抑制剂，适用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗VE GF治疗和/或抗表皮生长 因子受体治疗 (RAS野生型) 的患者。

       在中国416例转移性结直肠癌患者中开展的呋喹替尼FRESCO关键性III期注册研究3的研究成果显示，该研究达到其主要终点总生存期OS，风险比HR为0.65 (95%置信区间 [CI] 0.51–0.83；p<0.001)。

       呋喹替尼的独特设计使其激酶选择性更高，旨在尽可能地降低脱靶毒 性、改善耐受性及对靶点提供更稳定的覆盖，迄今为止，呋喹替尼在结直肠癌患者中的耐受性普遍良好，2018年上市以来，呋喹替尼已成为中国转移性结直肠癌患者的重要治疗选择。

       为了呋喹替尼走出国门，和黄医药在美国、欧洲、日本和澳洲展开一项FRESCO-2 国际多中心全球III期研究。

       图片来源：和黄医药官网

       FRESCO-2研究旨在探索呋喹替尼联合最 佳支持治疗对比安慰剂联合最 佳支持治疗用于治疗难治性的转移性结直肠癌患者。该研究临床试验表明，与安慰剂相比，呋喹替尼疗法在主要终点OS和关键次要终点无进展生存期 (PFS) 均达到具有统计学意义和临床意义的显著延长。

       具体而言，461名接受呋喹替尼治疗的患者的中位OS为7.4个月，而230名安慰剂组患者的中位OS为4.8个月 (HR 0.66；95% CI 0.55–0.80；p<0.001)。接受呋喹替尼治疗的患者的中位PFS为3.7个月，而安慰剂组患者的则为1.8个月(HR 0.32；95% CI 0.27–0.39；p<0.001)。呋喹替尼组的疾病控制率(DCR)为55.5%，而安慰剂组为16.1%。两组患者的中位随访时间均约为11个月。

       FRESCO-2研究中呋喹替尼的安全性特征与之前公布的呋喹替尼临床试验中已知的特征一致。接受呋喹替尼治疗的患者中有62.7%发生3级或以上不良事件，而接受安慰剂治疗的患者中则有50.4%发生3级或以上不良事件。发生率超过5%的3级或以上不良事件为高血压 (13.6%，安慰剂组为0.9%)、乏力 (7.7%，安慰剂组为3.9%) 和手足症候群 (6.4%，安慰剂组为0%)。接受呋喹替尼治疗的患者中，20.4%的患者发生了导致停药的治疗相关不良事件，而安慰剂组则为21.1%。

       值得注意的是，去年FDA拒绝批准的19款新药中出现了两款国产创新药的身影：信达生物的信迪利单抗和和黄医药的索凡替尼，被拒原因如出一辙，即被要求增加国际多中心临床试验，来证明新药能满足不仅包括中国市场，还包括美国甚至全球市场的患者的不同需求。

       此次和黄医药也是从去年索凡替尼被FDA拒之门外的失败中吸取了经验，提前开展呋喹替尼的国际多中心实验。而该项全球III期研究数据以及在中国开展的FRESCO研究的数据支持了其向FDA提交上市申请，也为能成功闯关做足了铺垫。

       关于结直肠癌

       全球范围内，结直肠癌位列致死性癌症第二位；继肺癌和乳腺癌之后，位列最常被诊断的恶性癌症第三位。每年全球有约120万名患者被确诊为结直肠癌，而有超过60万名患者直接或间接死于结直肠癌。

       根据国际癌症研究机构 (IARC) 的数据，2020年估计造成超过93.5万人死亡。 在欧洲，在2020年结直肠癌是第二大常见癌症，约有52万例新增病例和24.5万例死亡；在日本，结直肠癌是最常见的癌症，2020年估计有14.8万例新增病例和6万例死亡；在美国，2023年估计新增15.3万例结直肠癌新症以及5.3万例死亡。

       图片来源：西南证券

       结直肠癌早期诊断率低，大多数患者在发现时已处于中晚期，目前化疗仍是转移性或局部晚期结直肠癌的主要治疗方式，然而，传统化疗药物毒副作用大、耐受性差，预后不尽理想。

       自2004年FDA批准的第一个靶向药物，即抗EGFR的西妥昔单抗用于结直肠癌，靶向药便开始用于晚期结直肠癌的治疗，至今已上市了多种针对结直肠癌不同致癌路径的靶向药物，包含：EGFR、BRAF V600E、HER2扩增、KRAS、NTRK、VE GFR、MSI这七大结直肠癌“黄金”靶点。这些药物具有靶向性明确、疗效良好及毒副作用较小等优势，在晚期结直肠癌的治疗中扮演着不可或缺的角色。

       全球晚期结直肠癌靶向药物上市情况

       资料来源：公开资料整理，欢迎补充和修订

       根据公开资料整理，截至目前，FDA共获批近13款靶向药物用于治疗晚期结直肠癌，可见FDA对于结直肠癌这个肿瘤领域药物的重视。

       而呋喹替尼是获批上市的结直肠癌靶点VE GFR家族中唯一一张中国面孔，也是国内首 个国产自研直肠癌VE GFR靶向药物。根据Firstword年报相关数据，到2026年全球结直肠癌药物销量将达到76亿美元，而但VE GFR靶向药物销量将达到32亿美元。

       广阔的全球结直肠癌VE GFR靶向药物市场前景也成了呋喹替尼出海及勇闯FDA的动力，呋喹替尼也确实具备了从“中国新”走向“世界新”的实力。

       结 语

       诚如恒瑞医药、信达生物、百济神州等均凭借核心产品走向国际化，和黄医药立志把呋喹替尼打造成为“走出去”的创新药，希望自己羽翼渐丰，这都是有理想的Biotech在梦想照进现实的痛定思痛之后不断寻求突破的举措，我们也期待呋喹替尼能叩开FDA大门。

       参考资料：

       1.和黄医药官网

       2.《《自然综述·药物发现》中文文摘2022年首刊-第1篇：结直肠癌药物市场》，Springer Healthcare，2022年9月28日

       3.《2022结直肠癌7大“钻石”靶点新药进展盘点！》全球肿瘤医讯，2022年12月5日