引言

       根据国家卫健委2018年10月19日发布的首 个中国骨质疏松症流行病学调查结果，我国50岁以上的人群中骨质疏松患病率高达19.2%，女性患病率是男性的五倍以上（32.1% vs 6.0%）。其中，女性骨质疏松症在绝经后呈断崖式上升，65岁以上女性患病率高达51.6%。中老年女性之所以成为高发人群，除年龄因素外，还由于绝经后雌激素水平的下降。雌激素减少导致RANKL增加，RANKL/OPG比值增加，对破骨细胞的抑制作用减弱，破骨细胞的数量增加、凋亡减少、寿命延长，导致骨吸收功能增强，发生骨质疏松症。骨质疏松症带来的疼痛、运动功能下降、骨折甚至致残，严重影响绝经后妇女的生活质量，同时也造成了巨大的家庭压力和卫生经济负担。

       地舒单抗在骨科疾病治疗市场

       大有可为

       地舒单抗是一种靶向RANKL（Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B Ligand）的全人源单克隆抗体，是一款真正意义上的骨靶向药物。地舒单抗通过特异性结合RANKL，抑制了RANKL对破骨细胞的活化进程，减少骨质流失，可持续增加骨密度。

       地舒单抗最早于2010年在美国和欧洲地区获批上市，经过十几年的应用，其安全性和有效性已经得到了临床的充分验证。根据一项长达10年的临床研究（FREEDOM+扩展研究）数据，在第3年的时候，新发脊椎骨折和髋部骨折风险比安慰剂组下降了68%和40%，而连续用药10年的受试者腰椎和全髋骨密度相较基线分别增加了21.7%和9.2%。此外，该临床研究也证明了地舒单抗长期应用的整体安全性和安慰剂无异，受试者中的不良事件发生率低，而且在至少长达10年的使用过程中，没有检测到受试者体内产生地舒单抗中和抗体。一篇纳入了10项研究（共计5361位受试者）的荟萃分析对比了地舒单抗和双膦酸盐对低骨量和骨质疏松患者骨密度和骨折风险的作用，结果表明，相较于双膦酸盐类药物，治疗12个月后地舒单抗可显著增加腰椎（平均差异增加1.42%，后同）、髋部（1.11%）和股骨颈（1.00%）的骨密度，并在24个月时进一步扩大差异，腰椎为1.74%，髋部1.22%，股骨颈为1.19%。研究还表明，在24个月时，地舒单抗治疗的患者骨质疏松性骨折发生率低于阿仑膦酸钠。

       作为Amgen销售管线中常年的“扛把子”，根据Amgen2022年年报数据，地舒单抗去年总销售额达到56.4亿美元，其中用于骨质疏松症治疗的Prolia®（普罗力®，60mg）达到36.3亿美元，同比增长12%，另一款用于治疗实体瘤骨转移和骨巨细胞瘤的高剂量产品Xgeva®（安加维®，120mg）销售额超过20亿美元。Amgen在亚洲的合作伙伴第一三共报道，日本授权品牌Pralia®和Ranmark®（分别对应Prolia®和Xgeva®）2021年日本销售额分别达到了3.29亿美元和1.77亿美元。

       安加维®和普罗力®分别于2019年5月和2020年6月在我国获批上市，根据药渡数据统计，普罗力®2022年前三季度的销售额超过2亿元，较2021年增长超过一倍，表明地舒单抗在临床应用中的反馈较好，也预示其在骨质疏松治疗领域的地位日益凸显。

       已经在临床应用超过40年的双膦酸盐类药物在我国骨质疏松治疗中仍占据较大份额，根据药渡数据，临床常用的几种产品在2021年的总销售额超过40亿人民币，其中唑来膦酸占据半壁江山。保守估算，我国拥有的骨质疏松患者大约是欧洲和北美之和的3倍，但地舒单抗的销售额却不足全球的1%，随着药物可及性的改善和医患认知的不断提高，地舒单抗在我国的市场份额仍有巨大的提高空间。

       另外，地舒单抗能够通过阻断RANKL激活破骨细胞、破骨细胞前体和破骨细胞样巨细胞表面的受体RANK，打破癌症骨转移的恶性循环过程。大多数实体肿瘤骨转移患者在确诊后3个月内发生骨相关事件（SRE）（包括病理性骨折、为缓解骨痛或预防骨折进行的骨放疗、为预防或治疗骨折进行的骨手术、脊髓压迫）。已有多项临床研究证明，与唑来膦酸相比较，地舒单抗可显著延迟肺癌骨转移、乳腺癌骨转移或激素抵抗的前列腺癌骨转移患者首次发生SRE的时间。相较于唑来膦酸，使用地舒单抗治疗实体瘤骨转移能够节约患者的医疗成本，增加健康产出，是具有绝 对优势的治疗方案。目前，安加维®在国内获批的适应症包括多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移患者中骨相关事件的预防，以及不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤。这意味着地舒单抗生物类似药在骨肿瘤相关治疗领域也将会成为兵家必争之地。

       高质量国产抗体

       造福骨质疏松＆肿瘤骨转移患者

       地舒单抗作为骨病的核心治疗药物，我国嗅觉敏锐的企业早已完成相关布局。随着3月31日迈威生物宣布迈利舒®获批上市，成为全球第二款获批上市的地舒单抗生物类似药，2023年第二季度国内地舒单抗市场将迈入原研企业、博安生物（绿叶制药控股子公司）和迈威生物“三足鼎立”的时代。

       来源：药渡数据

       最早开始同时布局骨质疏松和实体瘤骨转移的企业仅齐鲁制药和迈威生物两家，而值得注意的是，迈威生物早在2021年底就提交了实体瘤骨转移相关适应症的上市申请，有望成为国际上首家覆盖原研两大品牌的规格/适应症布局的企业。

       表. 国内申请上市和进入临床III期的地舒单抗生物类似药竞争格局

       来源：药渡数据

       *目前可查询到齐鲁的产品有两个上市申请受理号CXSS2101023和CXSS2101027，受理时间分别为2021年8月30日和9月6日，根据已披露的III期临床试验完成情况，推测两个上市申请分别对应两个不同适应症。

       近年来，快速发展的国内企业已经能够在质量、安全性、疗效方面媲美国外原研产品。越来越多的生物药正在实现国产化替代。

       9MW0311（迈利舒®）公布的一项单中心、随机双盲、平行对照单剂量临床研究结果（NCT04798313，CTR20201149）中表明，迈利舒®（n=58）和地舒单抗（n=61）拥有几乎一致的药代动力学参数和药效动力参数sCTX（I型胶原交联C-末端肽，其水平高低能反映破骨细胞活性强弱）。在140天的观察期内，9MW0311和地舒单抗组的受试者免疫原性阳性率均为0%，而且有着相似的安全性。迈利舒®完成的临床试验结果已在《Expert Opinion on Biological Therapy》发表，二者的质量、安全性和有效性高度相似，无临床意义上的差异，这证明了迈威生物对于地舒单抗生物类似药实现对原研产品的国产替代有着十足的信心。

       迈威生物在去年12月宣布与俄罗斯制药公司Binnopharm Group达成了当地化生产和销售的战略合作协议，包括两款不同剂量和适应症的地舒单抗及阿达木单抗，这3款产品将进军俄罗斯、白俄罗斯、哈萨克斯坦和吉尔吉斯等新兴市场。此外，包括地舒单抗在内的多款产品已经在埃及、沙特、摩洛哥、新加坡、巴基斯坦等国家展开布局，这意味着迈威生物的产品即将打开全球市场大门，为全球更多患者提供优质且可负担的药物。

       根据公告，迈威生物营销中心已制定并多次完善产品推广策略及资源配置计划，年内预计可实现医院准入超过 200 家，实现销售不低于 30 万支。目前公司正积极推进包括定价、准入等营销相关工作。

       总     结

       每一款高质量的国产单抗获批，对国内患者而言都是福音，而迈利舒®的成功上市进一步提高了地舒单抗类产品的可及性，为患者和医生提供了新的选择，同时也给我国尚未充分满足的骨质疏松治疗市场需求注入了新的活力。尽管迈利舒®成为了世界第一梯队的地舒单抗类产品，但仍需要警惕后来者的虎视眈眈，如何做好上市后商业化、充分发挥先发者的优势将十分关键。

       迈利舒®作为迈威生物第二款全球商业化产品，也是全球第二款地舒单抗生物类似药，对企业而言意义重大。这不仅仅体现在企业收益上，更重要的是反映了国产生物药的研发实力得到了进一步彰显，后续第二适应症的获批在即，无疑宣示着迈威生物向Biopharma迈出了坚实的一步。

       我们期待未来我国的生物医药企业们能为国内患者来更多、更优质的产品，也希望这些高质量的药物能走出国门，惠及到每个国家。

       参考资料：

       https://doi.org/10.1210/jc.2018-02236

       https://doi.org/10.1080/14712598.2023.2178298

       https://doi.org/10.1080/03007995.2018.1532884

       DOI:10.19450/j.cnki.jcrh.2022.05.005

       https://mp.weixin.qq.com/s/JqMLzLhgcG0Db7pg2u6xSQ

       https://mp.weixin.qq.com/s/-XeodNI0hmX1fAVQZcl5Qg