溶瘤病毒（Oncolytic Virus，OV）是一类经过特殊设计的病毒，它能够特异性地在肿瘤细胞内复制并造成细胞裂解但对正常细胞的毒 性很弱。由于病毒的特性，这种疗法既可以系统施用，也可以局部施用，对原发和转移性肿瘤进行治疗。OV不仅能对肿瘤细胞进行直接杀伤，还能改变肿瘤的微环境，刺激人体的免疫反应，增强抗肿瘤效果。溶瘤病毒兼具杀伤效率高、靶向性强、副作用小、成本低廉等优势，有望成为继肿瘤免疫检查点抑制剂后癌症治疗的下一个重大突破。

       溶瘤病毒的类型和作用机制

       通常来说，一个理想的溶瘤病毒应该具备以下特征：1.OVs应具有免疫原性，在感染的恶性肿瘤细胞中发挥溶解活性，不应导致慢性或传染性疾病。2.这些病毒必须对多样化的人群具有广泛的安全性。目前已经有20余种病毒被用于溶瘤病毒研究，包括DNA病毒和RNA病毒。具体来说，溶瘤病毒的类型包括：腺病毒、疱疹病毒、牛痘病毒、粘液瘤病毒、麻疹病毒、新城疫病毒、痘苗病毒、呼肠孤病毒、柯萨奇病毒等。

       溶瘤病毒治疗癌症的基本思路是，将天然或经过基因改造的病毒，选择性地感染肿瘤细胞，通过病毒自身的复制杀死并裂解癌细胞，释放出的病毒继续侵入癌细胞发挥作用，且肿瘤细胞裂解后释放的肿瘤抗原能够引起免疫应答，引导免疫系统对其他肿瘤细胞展开攻击。以腺病毒破坏肿瘤细胞的过程为例，首先，肿瘤细胞的感染始于腺病毒与肿瘤细胞表面的受体相结合，病毒的戊糖蛋白与肿瘤细胞整联蛋白之间发生第二次相互作用，病毒内化，并在肿瘤细胞内部复制，导致肿瘤细胞裂解和免疫原性细胞死亡。肿瘤细胞的破裂又会释放出抗原，从而刺激抗肿瘤免疫反应。

       溶瘤病毒的发展史

       溶瘤病毒的探索始于19世纪末，期间陆续有关病毒感染的肿瘤患者病情缓解或痊愈的报道，由此诞生了溶瘤病毒的相关概念。刚开始，研究人员利用变异后的天然弱病毒株进行溶瘤治疗，但天然溶瘤病毒对肿瘤细胞杀伤力有限，且易被宿主免疫系统清除，再加上化疗药物的崛起，溶瘤病毒的发展一度陷入低谷。

       20世纪90年代，随着分子生物学和生物技术的发展，使重组病毒基因组改造技术逐渐成熟，溶瘤病毒取得了显著发展。至今，全球共获批上市5款溶瘤病毒产品。分别是赛百诺的今又生、Latima的Rigvir、三维生物的安科瑞、安进的Imlygic以及第一三共的Delytact。

       2003年，赛百诺的重组腺病毒-p53抗肿瘤注射液（今又生）获原CFDA批准，成为世界上首 款获批上市的溶瘤病毒产品。

       2004年，拉脱维亚批准了溶瘤病毒产品Rigvir，用于黑色素瘤的治疗。这是Latima公司研发的一款遗传修饰性ECHO-7肠道病毒，目前已在波兰和亚美尼亚等多个国家获批。

       2005年，FDA批准了上海三维生物技术有限公司的重组人5型腺病毒注射液（商品名：安柯瑞）上市，用于晚期鼻咽癌患者的治疗。公开信息显示，安柯瑞是利用基因工程技术删除人5型腺病毒E1B-55kD基因片段和E3-19kD基因片段后重新获得的一种溶瘤腺病毒，其在p53基因缺乏或异常的肿瘤中能特异性复制并产生复制依赖性细胞毒作用，而对正常人体细胞无明显的细胞毒作用。

       2015年，安进公司开发的携带GM-CSF基因的疱疹病毒T-VEC（商品名：Lmlygic）获FDA批准，用于治疗复发难治的晚期黑色素瘤患者。它可以在肿瘤细胞内复制并表达免疫激活蛋白粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）。将其直接注射到黑色素瘤病灶中可造成肿瘤细胞的溶解，从而使肿瘤细胞破裂，并释放出肿瘤源性抗原和GM-CSF，加速抗肿瘤的免疫应答。Lmlygic是首 款获FDA批准上市的溶瘤病毒疗法。第二年，Lmlygic又分别在欧洲和加拿大获批上市，标志着溶瘤病毒技术的成熟和人们对溶瘤病毒治疗肿瘤的正式认可。

       2021年，第一三共宣布其溶瘤病毒产品Delytact（teserpaturev/G47?）获日本厚生劳动省批准，用于胶质母细胞瘤的治疗，这是一款基于I型单纯疱疹病毒（HSV-1）开发的第三代溶瘤病毒产品，在保持G207基因组原有安全性的同时，在第二代HSV-1的G207基因组中引入额外的缺失突变，来增强抗肿瘤效果。研究还发现，Delytact在神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、鼻咽癌、结直肠癌等中均有效。

       溶瘤病毒的国内外布局

       这几款溶瘤病毒产品的上市给布局溶瘤病毒的企业带来了信心，同时也吸引了国内外药企的注意。由于溶瘤病毒的前景有目共睹，目前全球已有近200款溶瘤病毒产品在研。近年来， BMS、强生、默沙东等大型药企都已通过收购或合作的方式布局溶瘤病毒领域。

       2016年12月，BMS与PsiOxus Therapeutics达成协议，获得后者抗肿瘤溶瘤病毒候选产品NG-348。

       2017年10月，艾伯维宣布与专注于新一代溶瘤病毒疗法的Turnstone Biologics公司达成协议，获得后者旗下三项下一代溶瘤病毒免疫疗法的独家开发权。

       2018年2月，默沙东以3.94亿美元收购Viralytics，这是一家专注于开发癌症溶瘤免疫疗法的公司。其主要候选产品CAVATAK是普通感冒柯萨奇病毒A21型（CVA21）的专有制剂，它会与在多类癌细胞上高度表达的特定受体蛋白结合，通过细胞裂解和潜在针对癌细胞的免疫应答，来杀死局部和转移性癌细胞。

       2018年9月，勃林格殷格翰收购ViraTherapeutics公司，这是一家致力于开发溶瘤病毒疗法的生物医药企业，其主要候选产品VSV-GP是含有改良糖蛋白的囊泡性口炎病毒（VSV）。

       2019年12月，武田公司与开发溶瘤病毒疗法的Turnstone公司达成协议，以共同开发和推广后者的新型病毒免疫疗法RIVAL-01。

       我国虽然起步较早，但由于后期重视度不高，导致溶瘤病毒的研发工作沉寂了相当长一段时间。如今随着基因工程技术的进步以及监管政策的鼓励，我国在溶瘤病毒领域又开启了一轮研发热潮，多家药企的溶瘤病毒产品已进行了临床试验。其中天士力、阿诺医药、恒瑞医药、乐普生物等公司通过授权引进的方式，引进了不同种类的溶瘤病毒产品。而三维生物、亦诺微医药、复诺健生物、滨会生物、天达康基因、达博生物等，则采取自主研发的方式入局溶瘤病毒领域。

       亦诺微医药的核心产品T3011疱疹病毒注射液于2019年获得临床批件，该产品是国内首 个获批临床的编码PD-1抗体的溶瘤病毒产品，该药通过瘤内注射给药，在小鼠实验中显示出疗效，预期毒 性低于单独使用免疫调节剂全身给药。

       复诺健生物的溶瘤病毒产品VG161是一款新型抗肿瘤免疫增强型Ⅰ型单纯疱疹溶瘤病毒，同时携带IL12、IL15/15RA和PD-L1阻断肽的基因，是全球最早实现一个病毒表达4个具有协同性抗肿瘤免疫刺激作用的基因的溶瘤病毒。VG161在肝癌、软组织肉瘤和胰 腺癌模型上显示了显著的抗肿瘤疗效。

       滨会生物的BS001注射液选择了II型单纯疱疹病毒作为载体，与传统基因改造溶瘤毒株相比，系统性地将溶瘤活性提升了一个数量级以上。Ib/II期临床数据显示，BS001单药治疗黑色素瘤的客观缓解率（ORR）达到了30%，疾病控制率（DCR）为50%，1年生存率（OS）高达93%。

       溶瘤病毒作为当前肿瘤免疫治疗领域的一个重要手段，由于其复杂的生物学机制，探索之路稍显漫长。已上市的溶瘤病毒产品，商业化表现一直平平，主要由于该技术还存在一些挑战亟待解决。比如由于病毒是外源性物质，注射后如何躲避免疫系统的攻击，肿瘤细胞溶解后如何及时清除体内残留的病毒；病毒进入人体后会不断复制，经过几代复制后可能发生突变导致无效，如何提高病毒的稳定性；溶瘤病毒疗法的生物安全性还需进一步研究，基因重组的溶瘤病毒是否存在基因重排、基因突变；病毒是否会与人体细胞存在基因整合，以及是否会引起细胞因子风暴等。

       尽管挑战重重，但不可否认，溶瘤病毒在肿瘤治疗领域前景光明。据《中国溶瘤病毒行业发展趋势分析与投资前景预测报告(2022-2029年)》数据显示，在2017年至2021年期间，中国溶瘤病毒市场从1134万元增长到4599万元，复合年增长率为19.13%。未来随着技术进步、政策利好、临床需求推动，预计到2029年中国溶瘤病毒行业整体市场规模将达到191亿元。

       未来，溶瘤病毒的发展方向将倾向于与化疗、免疫检查点抑制剂以及CAR-T疗法联合使用，成为肿瘤组合疗法中重要的组成部分。其次，通过对免疫机制的进一步了解，有望开发出更好的溶瘤病毒，进一步拓展其潜力。总之，随着溶瘤病毒产品研究的不断深入、治疗方案的不断完善，溶瘤病毒疗法的临床安全性和有效性提升，未来该疗法必将会为更多的肿瘤患者带来希望。

       参考：

       1.Fukuhara, H., Ino, Y., & Todo, T. (2016). Oncolytic virus therapy: A new era of cancer treatment at dawn. Cancer Science. doi:10.1111/cas.13027.

       2.Twumasi-Boateng, K., Pettigrew, J. L.,et al. (2018). Oncolytic viruses as engineering platforms for combination immunotherapy. Nature Reviews Cancer. doi:10.1038/s41568-018-0009-4.

       3.《溶瘤病毒行业研究与报告》，求实药社，2022-09-27.

       4.《溶瘤病毒的研究现状与临床进展》，药学进展，2022-01-21.

       5.《速览溶瘤病毒最新进展》，星耀研究院，2022-11-22.

       6.Lin, C., Xiang, G., Zhu, X et al. Advances in the mechanisms of action of cancer-targeting oncolytic viruses. Oncology Letters. 2018;15, 4053-4060.