银屑病又名牛皮癣，是一种常见的慢性自身免疫性炎症性皮肤病。其发病因素由遗传背景、环境诱因、免疫应答异常等因素相互作用所致。根据临床特征的不同，银屑病的分型主要包括寻常型（分为点滴状和斑块状银屑病）、脓疱型（分为泛发性和局限性两型）、红皮病型、关节病型银屑病等。

       目前全球约有1.25亿银屑病患者，我国就有超650万患者。人类对银屑病的治疗和研究已经历了漫长时间，目前已开发上市的银屑病治疗药物超过160种。在治疗方面，主要有局部治疗、物理治疗、系统治疗等疗法。

       一般来说，临床上通常根据银屑病的严重程度选择治疗方案。根据体表受累面积、严重程度等，银屑病患者通常可分为轻度、中度和重度。轻度银屑病（皮损＜3%）以外用药物治疗为主；中度银屑病（3%＜皮损＜10%）一般采用外用药物+紫外线疗法/维甲酸/免疫抑制剂；重度银屑病（皮损＞10%）则采用系统疗法，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、维甲酸、糖皮质激素等。

       随着对银屑病发病机制研究的深入，其治疗手段也一直在进步。其中疗效更优、耐受性更好的靶向治疗为中重度银屑病患者带来了新选择。目前靶向治疗主要包括靶点在细胞膜外的大分子生物制剂，以及靶点在细胞膜内的小分子药物。

       生物制剂

       TNF-α抑制剂

       肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种涉及到系统性炎症的细胞因子，在多种炎症的发生、发展中处于核心地位。在上世纪80年代，科学家已经发现阻断TNF-α可以明显改善银屑病患者的症状。

       2004年，首 个治疗银屑病的TNF-α抑制剂依那西普的上市，拉开了银屑病生物制剂治疗时代的序幕，其通过阻止TNF-α与其受体的结合来降低TNF-α的生物活性从而达到减轻炎症反应的目的。

       随后英夫利西单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、赛妥珠单抗等相继获批用于银屑病的治疗。TNF-α抑制剂占据了银屑病市场的主要份额。

       不过TNF-α抑制剂也有其局限性。在安全性方面，曾出现过严重的不良反应，包括增加恶性肿瘤、白血病、以及其他免疫疾病的发病风险；此外，还有高达40%的患者对TNF-α抑制剂治疗不足或无反应。因此，银屑病治疗亟需新一代生物制剂。

       IL-17A抑制剂

       随着研究的不断深入，研究者们发现银屑病的发病与一种名为白介素-17A（IL-17A）的细胞因子过度表达紧密相关。正常情况下，IL-17A在发现致病细菌等入侵人体时，会激发免疫应答（即炎症反应）来保护人体；但如果人体产生过多的IL-17A，就会刺激角质层过度增生和皮肤炎症，最终出现皮屑、斑块、发痒等症状。所以IL-17A是直接参与银屑病炎症产生及疾病进展的核心致病因子。

       目前已上市的IL-17抑制剂包括司库奇尤单抗、依奇珠单抗、Brodalumab等。其中诺华的司库奇尤单抗是第一款靶向IL-17的药物，临床试验证明其对于中重度斑块状银屑病和活动期关节病型银屑病有良好效果，特别对于TNF-α抑制剂不耐受或者疗效不佳的患者可以显著改善临床症状。

       依奇珠单抗在临床试验中也显示了对银屑病出色的治疗效果。在一项名为UNCOVER-J的研究中，结果显示，在使用依奇珠单抗治疗16周后，97%的患者实现PASI 75（即皮损面积和严重程度缓解75%以上），87%的患者实现了PASI 90，40%的患者实现了PASI 100。治疗60周时，55%的患者达到PASI 100，持续用药，皮损清除效果可稳定维持至少4年。

       银屑病治疗以皮损面积和严重程度缓解（PASI）作为疗效评估的“金标准”，指数越高，说明疗效越明显。IL-17A抑制剂获批上市后，已成为指南推荐中重度银屑病患者的一线治疗选择。

       目前，国内也有多款靶向IL-17的抑制剂进入临床试验，其中以智翔金泰、恒瑞、康方进度领先，其他正在开发IL-17A抑制剂的本土企业还包括华奥泰生物、荃信生物等。

       智翔金泰的抗IL-17A单抗赛立奇单抗已于今年3月25日在国内申报上市。其通过抗体特异性结合血清中的IL-17A蛋白，阻断IL-17A与其受体的结合，从而对IL-17A过表达的斑块状银屑病、中轴型脊柱关节炎等自身免疫性疾病达到治疗效果。若成功上市，将成为首 款国产抗IL-17A单抗。

       IL-12/23抑制剂

       IL-12/23处于银屑病发病机制的上游，其通过激活辅助性T细胞17（Th17细胞）产生IL-17等致炎因子作用于角质细胞：IL-12刺激原始T细胞分化为Th1细胞，IL-23促进Th17细胞的存活和扩增。

       乌司奴单抗是一种IL-12/23抑制剂，能与IL-12、IL-23的共有p40亚基结合，抑制IL-12、IL-23的活性，破坏IL-12、IL-23介导的信号传导和细胞因子级联反应，阻断银屑病发病进程，目前已被89个国家批准用于银屑病的治疗。

       IL-23抑制剂

       IL-23主要由树突状细胞和巨噬细胞产生。研究发现，IL-23受体上调可能会提高STAT信号转导，从而促进Th17的分化，促使角质形成细胞活化和过度增殖。

       IL-23抑制剂主要有古塞奇尤单抗、瑞莎珠单抗、米吉珠单抗等，通过与IL-23的 p19亚基特异性结合，从而降低Th17通路活性，来减轻银屑病患者的炎症反应。值得注意的是，古塞奇尤单抗于2017年被FDA批准上市用于治疗中重度斑块状银屑病，但停药后病情容易复发，还可能导致心血管事件的发生。瑞莎珠单抗于2019获FDA批准用于中重度斑块型银屑病的治疗，其有效性和安全性均较高。

       IL-36抑制剂

       IL-36家族成员是树突细胞和T细胞的强效调节剂，在免疫调理及免疫激活作用中参与树突细胞与Th细胞的激活、抗原提呈和刺激促炎因子产生。IL-36在银屑病等发病机制中扮演着重要角色。

       勃林格殷格翰旗下的Spesolimab是一款靶向IL-36R（IL-36受体）的单抗。其机制在于能阻断IL-36R的作用，有望在许多炎症性疾病中发挥作用。去9月，FDA批准Spesolimab上市，用于泛发性脓疱性银屑病（GPP）的治疗。

       GPP是一种十分罕见的银屑病亚型。其特征是反复发作泛发性的脓疱，常伴有高热等症状，严重时甚至可引起危及生命的器官衰竭和感染等并发症。其治疗较为困难，患者需要住院接受局部和系统药物治疗，包括控制炎症的免疫抑制剂、抗TNF药物以及预防感染的抗生素等，目前尚无公认的诊疗标准。

       在Spesolimab的一项II期临床试验中，结果显示，Spesolimab能够有效避免GPP发作长达48周，安全性数据与先前进行的Spesolimab临床试验一致。

       小分子口服药

       PDE4抑制剂

       磷酸二酯酶（PDE）是一种细胞内蛋白酶，可以催化第二信使cAMP和/或cGMP水解，对细胞代谢发挥重要作用。PDE4可通过特异性水解cAMP而调控促炎、抗炎细胞因子的产生，从而发挥一系列作用。研究发现，抑制PDE4活性可使细胞内cAMP水平升高，激活蛋白激酶A（PKA），从而抑制NFκB和NFAT等信号通路而减少下游细胞因子和趋化因子的释放。这些因子控制炎症介质如IL-2、IL-4、IL-31等的表达，继而可以调控T细胞、Th2细胞等细胞的炎症反应。此外，抑制炎症介质还能增强角质形成细胞和上皮细胞的屏障功能。

       阿普米司特（Apremilast，商品名：Otezla）于2014年获FDA批准，用于治疗银屑病关节炎，自此便开启了银屑病治疗新格局。2022年7月，FDA批准了PDE4抑制剂Zoryve（Roflumilast）乳剂上市，用于治疗12岁以上斑块状银屑病患者，这是首 款获得批准治疗斑块状银屑病的外用PDE4抑制剂。

       JAK1/2/3抑制剂

       研究发现，JAK-STAT通路可介导I型和II型细胞因子受体下游的信号转导，参与调控银屑病发病机制中的许多关键靶点，如核心致病通路IL-23/IL-17通路。因此，JAK抑制剂被认为是银屑病治疗的有效药物。

       辉瑞的托法替布和艾伯维的乌帕替尼分别于2017年和2021年获FDA批准用于银屑病关节炎的治疗，然而由于JAK抑制剂的安全性风险，FDA要求已获批用于治疗某些慢性炎症的JAK抑制剂在说明书中添加“增加严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡的风险”的黑框警告，这令两者的商业表现大打折扣。

       TYK2抑制剂

       TYK2是JAK家族成员之一，在介导促炎性细胞因子（如IL-12、IL-23等）的信号传导中起重要作用。BMS的氘可来昔替尼（Deucravacitinib，商品名：Sotyktu）是一款选择性TYK2抑制剂，其通过选择性与TYK2蛋白调控结构域结合，使TYK2呈非活性构象，来达到抑制TYK2活性的目的。由于TYK2的调控结构域与JAK1/2/3的调控结构域不同，因此，治疗剂量下的氘可来昔替尼不会抑制JAK1/2/3，避免了JAK1/2/3抑制剂的相关不良反应。

       2022年9月，氘可来昔替尼获FDA批准用于治疗成人中重度斑块型银屑病，这是全球首 款TYK2抑制剂。并且FDA并未在氘可来昔替尼的说明书中加上既往其他JAK抑制剂惯有的黑框警告，充分认可了氘可来昔替尼的安全性。

       银屑病作为一种具有众多融合途径和机制的复杂疾病，曾经治疗起来十分棘手，有“不死的癌症”之称，虽然有多种药物获批治疗银屑病，但这些药物只能改善症状，无法根治。近年来，随着生物制剂的出现，治疗的金标准已经发生了根本性的变化（从改善病情到在某些患者中完全治愈）。

       目前，许多小分子抑制剂也正在研发中，口服药物具有给药方便、耐受性好等优点。未来，如何更好的利用生物制剂和小分子药物，让患者在症状控制、生活质量和治疗体验上最大化获益，是药企要思考的方向。

       参考来源

       1.《银屑病创新药竞争格局分析》，东吴证券，2022-12-08.

       2.《指南与共识｜中国银屑病生物制剂治疗指南（2021）》，中华皮肤科杂志， 2021-12-07 .

       3. 黎奕江，江文宇.银屑病免疫学发病机制与生物制剂治疗[J].内科杂志.2022年03期.

       4. Spesolimab meets primary and key secondary endpoint for prevention of generalized pustular psoriasis flares. Retrieved February 2,2023, from https://www.businesswire.com/news/home/20230129005023/en.

       5.《百亿美元银屑病市场白热化，诺华、强生、礼来逐鹿中国！》，MedTrend医趋势 ，2019-09-17.

       6.陶可, 熊奡, 曾晖. JAK/STAT 信号通路对 RA 调控作用的研究进展 [J]. 国际免疫学杂志, 2011, 034(002):115-118,135.

       7.Bristol Myers Squibb Presents Positive Data from Two Pivotal Phase 3 Psoriasis Studies Demonstrating Superiority of Deucravacitinib Compared to Placebo and Otezla? (apremilast). Retrieved April 23, 2021.